Satunnaistettu kontrolloitu kliininen tutkimus K2-vitamiinin vaikutusten tutkimiseksi COVID-19:ssä (KOVIT)

Koronavirus 2019 -taudin (COVID-19) puhkeaminen vaikuttaa merkittävästi terveydenhuoltoon maailmanlaajuisesti. Tämän tartuntataudin aiheuttaa vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus (SARS-CoV-2). Suurimmalla osalla COVID-19-tartunnan saaneista henkilöistä on lieviä oireita, mutta merkittävälle osalle kehittyy vaikeasta keuhkokuumeesta ja/tai akuutista hengitysvaikeusoireyhtymästä (ARDS) johtuva hengitysvajaus. Viruksella voi myös olla ylimääräisiä keuhkojen ilmenemismuotoja, mukaan lukien koagulopatia ja laskimotromboembolia, jotka liittyvät heikentyneeseen eloonjäämiseen. Tämän koagulopatian patogeneesi ja COVID-19:n keuhko- ja tromboembolisten ilmenemismuotojen väliset yhteydet ovat puutteellisia. KOVIT-tutkimuksessa selvitetään K-vitamiinin roolia näiden ilmenemismuotojen patogeneesissä.

K-vitamiini hyytymiseen ja elastisten kuitujen aineenvaihduntaan

Koagulaatio on monimutkainen tasapaino hyytymistä edistävien ja liukenevien prosessien välillä, jossa K-vitamiinilla on tärkeä rooli. Hyytymistä edistävät tekijät II, VII, IX ja X riippuvat K-vitamiinista, jotta karboksylaatio voisi täyttää biologisen tehtävänsä. Tämän lisäksi K-vitamiini on myös antikoagulanttiproteiini C:n ja proteiini S:n kofaktori. Merkittävä osa S-proteiinista syntetisoituu maksan ulkopuolisesti endoteelisoluissa, toisin kuin hyytymistä edistävät tekijät ja proteiini C. Proteiini S:llä on paikallisesti estävä rooli tromboosia vastaan. .

Matrix Gla -proteiini (MGP) on myös K-vitamiinista riippuvainen, mutta ei osallistu intravaskulaariseen koagulaatioon. MGP:tä on yleisesti tutkittu verisuonten mineralisaation estäjänä, ja sen rooli keuhkoosastossa näyttää olevan vertailukelpoinen. Sen lisäksi, että se estää pehmytkudosten kalkkeutumista, se suojaa myös elastisten kuitujen hajoamiselta. Elastiset kuidut ovat perusmatriisikomponentteja keuhkoissa ja niillä on korkea kalsiumaffiniteetti. Joustokuitujen hajoaminen ja mineralisaatio ovat toisiinsa liittyviä prosesseja. Desfosfokarboksyloimaton MGP (dp-ucMGP) eli inaktiivinen MGP on vahva ekstrahepaattisen K-vitamiinistatuksen biomarkkeri, koska se liittyy käänteisesti K-vitamiiniin.

K-vitamiinin puutos voi kehittyä muutaman päivän sisällä huonosta saannista, erityisesti patologisissa olosuhteissa, joissa K-vitamiinin käyttö lisääntyy. Niukan aikoina hivenravinteet on varattu käytettäviksi prosesseissa, jotka muodostavat suurimman uhan lyhytaikaiselle selviytymiselle. Mitä tulee K-vitamiinin puutteeseen, se näyttää kulkeutuvan ensisijaisesti maksaan prokoagulanttitekijöiden aktivoimiseksi (karboksylaation kautta) maksan ulkopuolisten K-vitamiinista riippuvien proteiinien, kuten MGP:n ja proteiini S:n kustannuksella (kuvio 1).

K-vitamiinin tilan arviointi

Luonnossa K-vitamiinia löytyy ruoasta K1-vitamiinina (fylokinoni) ja K2-vitamiinina (menakinonit). Näiden kahden K-vitamiinimuodon verenkierrossa olevien pitoisuuksien mittaaminen on teknisesti mahdollista, mutta tällaisten mittausten arvo on rajallinen. K-vitamiinista riippuvaisten proteiinien, joita ei ole vielä karboksyloitu, kvantifiointi on arvokas menetelmä, joka heijastaa K1- ja K2-vitamiinien toiminnallista puutetta. Dp-ucMGP-tasojen sekä karboksyloimattoman ja karboksyloidun osteokalsiinin välisen suhteen määrittäminen ovat validoituja testejä maksan ulkopuolisen K-vitamiinin tilasta.

Dp-ucMGP on ekstrahepaattisen K-vitamiinistatuksen biomarkkeri. Korkea dp-ucMGP heijastaa alhaista K-vitamiinin tilaa ja päinvastoin. Vaikka K-vitamiinin kulutuksen lisääminen vähentää dp-ucMGP:n määrää. Verenkierron dp-ucMGP-pitoisuutta voidaan parhaiten pitää heijastuksena maksan ulkopuolisen K-vitamiinin kokonaisvajeesta, joka viittaa K-vitamiinin määrään, joka tarvitaan karboksyloimaan kaikki karboksyloimattomat K-vitamiinista riippuvat proteiinit kehossa. Maksan K-vitamiinin tila kvantifioidaan tavallisesti mittaamalla K-vitamiinin poissaolon (PIVKA)-II (ts. karboksyloimaton protrombiini).

Tutkimushoidon perustelut

Äskettäin COVID-19:stä kärsivillä potilailla havaittiin dp-ucMGP:llä kvantitatiivisesti alentunut K-vitamiinin tila verrokkeihin verrattuna. Näillä potilailla alhainen K-vitamiinin tila liittyi myös huonoon lopputulokseen (määritelty invasiivisen ventilaation tai kuoleman tarpeena) ja kiihtyvään elastisten kuitujen hajoamiseen (määritettynä plasman (iso)desmosiinilla (DES), joka on elastiinin hajoamisen sivutuote). Sitä vastoin maksan K-vitamiinin tila, joka mitattiin inaktiivisella tekijällä II (kutsutaan myös proteiinin aiheuttamaksi K-vitamiinin puuttumisesta (PIVKA)-II), ei muuttunut useimmilla potilailla (kuva 2). Ottaen huomioon maksan proteiinien ensisijaisen aktivoitumisen maksan ulkopuolisiin proteiineihin verrattuna.

COVID-19:ssä tulehdus aiheuttaa keuhkojen elastisten säikeiden vaurioita, mikä voi myös johtaa MGP:n nousuun ja maksan ulkopuolisen K-vitamiinin tyhjentymiseen. Merkittävä korrelaatio kohonneiden dp-ucMGP-tasojen ja elastisten kuitujen rappeutumisen ja huonon ennusteen välillä tukee teoriaa, jonka mukaan K-vitamiinin puutos vaikuttaa keuhkojen patologiaan.

Hypoteesi

Oletuksena on, että K-vitamiinin tilan parantaminen K-vitamiinilisällä voisi vaikuttaa myönteisesti sekä keuhkovaurioihin että hyytymishäiriöihin COVID-19-potilailla.

Tavoite

KOVIT-tutkimuksen tavoitteena on arvioida suun kautta otettavan K2-vitamiinilisän turvallisuutta COVID-19-potilailla, jotka tarvitsevat sairaalahoitoa.