丙基硫氧嘧啶、利奥西呱和奋乃静对健康志愿者循环的可能影响 (REPO-STROKE1)

纳入标准：

1. 同意时年龄为 18-64 岁 (y)，
2. 愿意在治疗期间和服用 IMP 后 1 周内使用高效避孕方法的有生育能力的男性和女性，或无生育能力的女性 (WNCBP) 或令人信服的禁欲人士.
3. 完全遵守试验干预和限制的理解、能力和意愿，以及
4. 在任何与试验相关的干预措施之前，能够根据国际协调会议 (ICH) 良好临床实践 (GCP) 指南 E6 和适用法规，提供书面的、亲自签名并注明日期的知情同意书以参与试验。

5. 健康志愿者定义为不存在：

   1. 病史、体格检查（例如 心脏杂音）和由研究者评估的实验室评估，
   2. 可能使参与者不太可能完全完成试验的医学障碍，或任何可能导致 IMP 或试验干预带来过度风险的情况，
   3. 由研究者判断的临床相关的持续或临床相关的身体或精神疾病史，
   4. 收缩压 < 110 mmHg 或舒张压 < 65 mmHg，或已知直立性失调
   5. 晕厥史
   6. 静息心率 < 50 bpm 或 > 90 bpm
   7. QTc 延长（> 460 毫秒）
   8. 出血性疾病
   9. 已知或预计会改变丙硫氧嘧啶、利奥西呱或奋乃静的吸收、分布、代谢或排泄的急性或慢性疾病或临床相关发现，
   10. 遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的病史
   11. 在 SCR 进行的以下任何调查中的临床相关发现。 （实验室值与正常范围的微小偏差是可以接受的，如果研究者判断该偏差与该试验没有临床相关性。） 我。血红蛋白 (Hb) < 12 g/dl（男性）或 < 11 g/dl（女性），ii. 肌酐 (Crea) 清除率 (Cl) < 60 ml/min (Cockcroft-Gault)，iii. 胆红素 > 正常上限 (ULN) x 1.2； 在怀疑吉尔伯特病的情况下：非空腹总胆红素≤ ULN x 1.2 和空腹总胆红素≤ ULN x 1.5 是可以接受的，iv。 丙氨酸转氨酶 (ALT) > ULN x 1.1，v. 天冬氨酸转氨酶 (AST) > ULN x 1.2，vi。 肌酸激酶 (CK) 不在正常范围内（如果肌钙蛋白 T 为阴性，则 CK 升高在 ULN 和 ULN x 3 之间的志愿者可能包括在内），以及 vii。 促甲状腺激素 (TSH) 不在正常范围内。
   12. 除激素避孕药、碘化物和左旋甲状腺素外的常规药物治疗

排除标准：

1. 任何已知的对药物或食物的严重过敏或过敏反应或任何其他具有临床意义的过敏反应（轻度花粉热除外）的历史，
2. 任何已知的对丙硫氧嘧啶、利奥西呱或奋乃静的化合物或添加剂过敏，
3. 阳性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或丙型肝炎抗体筛查，
4. SCR 的药物筛选测试结果呈阳性，
5. 任何已知在小于相应消除半衰期 (t1/2) 5 倍或 2 周（以较长者为准）的时间内诱导或抑制丙硫氧嘧啶、利奥西呱或奋乃静代谢酶或转运蛋白的物质的摄入第一剂 IMP 的日期，
6. 服用影响血小板功能的药物（例如 NSAID）在第一次生物标志物血液样本前两周内，
7. 在首次服用 IMP 的预期日期之前 7 天内食用了葡萄柚或其产品，并且预期不遵守规定在暴露后 48 小时内避免使用此类产品，
8. 就诊前 24 小时内吸烟，IMP 给药后 1 小时和/或 48 小时内吸烟，治疗当天摄入咖啡因，以及预期不依从这些产品
9. 预期不依从性在就诊前 24 小时戒酒 1 至暴露后 48 小时，或病理性饮酒
10. 在接受第一剂 IMP 的预期日期之前 30 天内使用 IMP 或积极参加另一种药物或疫苗临床试验。

11. 丙基硫氧嘧啶的特殊禁忌症

    - 粒细胞缺乏症、血管炎或肝细胞损伤史

12. riociguat 的具体禁忌症（上文未涵盖）

    • 使用磷酸二酯酶 5 (PDE5) 抑制剂
    • 严重的肝损伤
    • 怀孕
    • 使用硝酸盐或 NO 供体

13. 奋乃静的具体禁忌症：

    • 对奋乃静、此类物质的其他药物或其任何赋形剂过敏
    • 中枢抑制药物急性中毒（例如 阿片类药物、催眠药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗精神病药、镇定剂）或酒精
    • 血细胞或骨髓严重受损
    • 严重的肝病
    • 严重的忧郁症
    • 昏迷状态