Возможные эффекты пропилтиоурацила, риоцигуата и перфеназина на кровообращение у здоровых добровольцев (REPO-STROKE1)
Клиническая оценка у здоровых добровольцев потенциальных синергических сосудистых эффектов пропилтиоурацила, риоцигуата и перфеназина как возможного лекарства от инсульта
Это испытание является частью проекта REPO-TRIAL Horizon 2020, посвященного перепрофилированию лекарственных средств in-silico на основе механизма при высоких неудовлетворенных медицинских показаниях. Этот проект направлен на выявление причинных, а не симптоматических механизмов заболевания для высокоточных и эффективных вмешательств. Здесь было установлено, что сигнальный модуль, состоящий из образования активных форм кислорода (АФК) и циклической передачи сигналов GMP, участвует в разрушении гематоэнцефалического барьера после инсульта и гибели нейронов. На него можно повлиять, перепрофилировав три препарата, которые ингибируют чрезмерное образование оксида азота (NO) и АФК, соответственно, и стимулируют нарушенное образование нейропротекторного циклического GMP. Возможно, что два препарата (риоцигуат, перфеназин) могут вызывать падение, а один препарат — повышение артериального давления (пропилтиоурацил), что приводит к общему снижению артериального давления. Вдобавок ко всему, три препарата могут оказывать синергическое действие на кровяное давление ранее неизвестным образом. Эти потенциальные опасения по поводу безопасности, высказанные на научном консультативном совещании Федерального института лекарственных средств и медицинских изделий (BfArM), должны быть проверены в настоящей фазе I исследования безопасности.
Испытание состоит из скринингового визита (SCR), периода лечения и визита EOT. В период лечения, после исходной оценки, одновременно будут вводиться однократные дозы всех трех веществ. Провокационные маневры (наклонный стол) будут выполняться с целью получения максимальной информации о безопасности изменений артериального давления, вызванных лекарственными препаратами. Одновременно будет записана 24-часовая электрокардиограмма (ЭКГ) (холтеровская ЭКГ) и будут взяты образцы крови для исследовательского анализа биомаркеров, количественного определения риоцигуата и дополнительных фармакокинетических анализов перфеназина и пропилтиоурацила.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это испытание является частью проекта REPO-TRIAL Horizon 2020, посвященного перепрофилированию лекарственных средств in-silico на основе механизма при высоких неудовлетворенных медицинских показаниях. Этот проект направлен на выявление причинных, а не симптоматических механизмов заболевания для высокоточных и эффективных вмешательств. Здесь было установлено, что сигнальный модуль, состоящий из образования активных форм кислорода (АФК) и циклической передачи сигналов GMP, участвует в разрушении гематоэнцефалического барьера после инсульта и гибели нейронов. На него можно повлиять, перепрофилировав три препарата, которые ингибируют чрезмерное образование оксида азота (NO) и АФК, соответственно, и стимулируют нарушенное образование нейропротекторного циклического GMP. Возможно, что два препарата (риоцигуат, перфеназин) могут вызывать падение, а один препарат — повышение артериального давления (пропилтиоурацил), что приводит к общему снижению артериального давления. Вдобавок ко всему, три препарата могут оказывать синергическое действие на кровяное давление ранее неизвестным образом. Эти потенциальные опасения по поводу безопасности, высказанные на научном консультативном совещании Федерального института лекарственных средств и медицинских изделий (BfArM), должны быть проверены в настоящей фазе I исследования безопасности.
Ишемический инсульт является основной причиной приобретенной инвалидности во взрослом возрасте (отчет ВОЗ). По состоянию на 2020 год доступен только один утвержденный вариант фармакологического лечения - внутривенный тромболизис (rtPA). Однако внутривенный тромболизис используется только у части пациентов с инсультом, учитывая его строгие критерии включения, широкие критерии исключения и риск летального ятрогенного внутричерепного кровотечения. Хотя механическая реканализация улучшила результаты лечения пациентов, она также ограничена (i) относительно узкими временными окнами для эффективного лечения, (ii) доступностью только для пациентов с окклюзиями крупных сосудов и (iii) необходимостью специальной инфраструктуры для лечения этих заболеваний. пациенты.
Учитывая эти ограничения, существует потребность в новых подходах к лечению инсульта. Идеальным вмешательством должно быть (i) прямое нейропротекторное действие, (ii) уменьшение объема инфаркта головного мозга, (iii) улучшение функциональных неврологических исходов, (iv) увеличение выживаемости, (v) безопасность, т. е. отсутствие риска вторичного кровотечения, ( vi) быть широко применимым и (vii) логистически совместимым с реканализацией. NO-синтаза, NOS1, чрезмерно активируется, NADPH-оксидазы, NOX4 и NOX5 индуцируются и сверхактивируются, NO и производные NOX реактивные нестероидные противовоспалительные лекарственные формы кислорода (АФК) отравляют друг друга; одной из мишеней является sGC, который подвергается окислительному повреждению, больше не содержит гем и больше не реагирует на NO с образованием нейропротекторного циклического GMP (cGMP). Следовательно, ингибирование NOS1 и NOX4/5 и реактивация свободного от гема апо-рГЦ синергетически приводят к стабилизации гематоэнцефалического барьера после инсульта и нейропротекции.
Сигнальная сеть NOX4/5-NOS1-sGC необходима для поддержания эндотелия сосудов и дисрегуляция после ишемического инсульта. После ишемического события ферменты NOX4/5 и NOS чрезмерно активируются и приводят к избыточному высвобождению АФК in vivo. Такие АФК могут повреждать несколько клеточных структур, включая растворимую гуанилатциклазу (рГЦ), которая больше не реагирует на оксид азота (NO) с образованием нейропротекторного циклического ГМФ (цГМФ). Следовательно, доклиническое фармакологическое ингибирование NOX4/5, NOS1 и восстановление активности рГЦ приводит к уменьшению объема инфаркта in vivo, особенно при комбинированном введении.
Три препарата, использованные в описанных доклинических экспериментах, перфеназин, пропилтиоурацил и риоцигуат, являются одобренными лекарственными средствами, применяемыми по показаниям, не связанным с инсультом. Перфеназин, типичный антипсихотик, и пропилтиоурацил, ингибитор тиреопероксидазы, используемые для лечения гипертиреоза, ранее были идентифицированы как нецелевые ингибиторы NOX4 и NOS соответственно. Риоцигуат, одобренный для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ), является первым в своем классе стимулятором рГЦ.
Учитывая доклинические данные о комбинированной терапии на основе сигнальной сети, состоящей из перфеназина, пропилтиоурацила и риоцигуата, исследователи предполагают, что комбинированное использование этих веществ в качестве дополнительного лечения к текущему стандарту лечения уменьшит объем инфаркта и улучшают неврологическую функцию у больных с ишемическим инсультом.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Heidelberg, Германия, 69120
- Universitätsklinikum Heidelberg - Medizinische Klinik
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Возраст 18-64 лет (г) включительно на момент согласия,
- Мужчины и женщины детородного возраста, которые готовы использовать высокоэффективный метод контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после введения ИЛП, или женщины недетородного возраста (WNCBP), или лица, убедительно воздерживающиеся от половой жизни .
- Понимание, способность и готовность полностью соблюдать пробные вмешательства и ограничения, а также
- Возможность предоставить письменное, лично подписанное и датированное информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с Руководящим принципом E6 Международной конференции по гармонизации (ICH) по надлежащей клинической практике (GCP) и применимыми правилами до любых вмешательств, связанных с исследованием.
Здоровые добровольцы определялись как отсутствие:
- Клинически значимые или соответствующие отклонения в анамнезе, физикальное обследование (например, шум в сердце) и лабораторная оценка по оценке исследователя,
- Медицинское расстройство, из-за которого участник вряд ли сможет полностью завершить исследование, или любое состояние, представляющее неоправданный риск, связанный с ИЛП или исследовательскими вмешательствами,
- Клинически значимое продолжающееся или клинически значимое соматическое или психическое заболевание в анамнезе по оценке исследователя,
- Артериальное давление < 110 мм рт. ст. систолическое или < 65 мм рт. ст. диастолическое или известная ортостатическая дисрегуляция
- История обморока
- ЧСС в покое < 50 ударов в минуту или > 90 ударов в минуту
- удлинение интервала QTc (> 460 мс)
- Нарушения свертываемости крови
- Острые или хронические заболевания или клинически значимые данные, которые, как известно или ожидается, изменят всасывание, распределение, метаболизм или выведение профилактиоурацила, риоцигуата или перфеназина,
- История наследственной непереносимости галактозы, дефицита лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции
- Клинически значимые результаты любого из следующих исследований в SCR. (Незначительные отклонения лабораторных показателей от нормального диапазона могут быть приемлемыми, если исследователь сочтет, что они не имеют клинического значения для данного исследования.) я. Гемоглобин (Hb) < 12 г/дл (мужчины) или < 11 г/дл (женщины), ii. Клиренс креатинина (Crea) (Cl) < 60 мл/мин (Cockcroft-Gault), iii. Билирубин > верхней границы нормы (ВГН) х 1,2; При подозрении на болезнь Жильбера: допустимы значения общего билирубина натощак ≤ ВГН x 1,2 и общего билирубина натощак ≤ ВГН x 1,5, iv. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) > ВГН х 1,1, v Аспартатаминотрансфераза (АСТ) > ВГН х 1,2, vi. Креатинкиназа (КК) выходит за пределы нормы (добровольцы с повышением КК между ВГН и ВГН x 3 могут быть включены, если тропонин Т отрицательный), и vii. Тиреотропный гормон (ТТГ) не в пределах нормы.
- Регулярные лекарства, кроме гормональной контрацепции, йодида и левотироксина
Критерий исключения:
- Любая известная история тяжелых аллергических или анафилактических реакций на лекарства или продукты питания или любые другие клинически значимые аллергии (за исключением легких форм сенной лихорадки),
- Любая известная аллергия на соединения или добавки профилактического урацила, риоцигуата или перфеназина,
- Положительный результат скрининга на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатит С,
- Положительный результат скринингового теста на наркотики в SCR,
- Любой прием веществ, о которых известно, что они индуцируют или ингибируют ферменты или транспортеры, метаболизирующие профилактиоурацил, риоцигуат или перфеназин, в течение < 5-кратного периода полувыведения (t1/2) или 2 недель (в зависимости от того, что дольше) относительно ожидаемого дата первой дозы ИМФ,
- Прием лекарств, влияющих на функцию тромбоцитов (например, НПВП) в течение двух недель до взятия первой пробы крови на биомаркеры,
- Соответствующее потребление грейпфрута или продуктов из него в течение 7 дней до предполагаемой даты приема первой дозы ИЛП и ожидаемое несоблюдение режима воздержания от таких продуктов в течение 48 часов после воздействия,
- Курение в течение 24 часов до посещения 1 и/или 48 часов после введения ИЛП, потребление кофеина в день лечения и ожидаемое несоблюдение режима воздержания от этих продуктов
- Ожидаемое несоблюдение режима воздержания от алкоголя за 24 часа до визита 1 до 48 часов после воздействия или патологическое потребление алкоголя
- Использование ИЛП в течение 30 дней до ожидаемой даты получения первой дозы ИЛП или активной регистрации в клинических испытаниях другого препарата или вакцины.
Специфические противопоказания к пропилтиоурацилу
- История агранулоцитоза, васкулита или повреждения клеток печени
Особые противопоказания к риоцигуату (не упомянутые выше)
- Использование ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5)
- Тяжелое поражение печени
- Беременность
- Использование нитратов или доноров NO
Специфические противопоказания к перфеназину:
- Повышенная чувствительность к перфеназину, другим препаратам этого класса веществ или любому из его вспомогательных веществ.
- Острая интоксикация центральными депрессантами (например, опиаты, снотворные, антидепрессанты, противоэпилептические средства, нейролептики, транквилизаторы) или алкоголь
- Тяжелое повреждение клеток крови или костного мозга
- Тяжелое заболевание печени
- Тяжелая депрессия
- Коматозное состояние
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: ДРУГОЙ
- Распределение: Нет данных
- Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Здоровые добровольцы, получающие пропилтиоурацил, риоцигуат и перфеназин
В исследование будут включены восемь здоровых добровольцев.
До 15 здоровых добровольцев будут проверены, чтобы достичь цели - 8 добровольцев, подвергшихся воздействию.
Ожидается, что пол не повлияет на краткосрочную оценку потенциального лекарственного взаимодействия.
Поэтому участники женского и мужского пола будут включены в неопределенной пропорции.
|
Введение пропилтиоурацила, риоцигуата и перфеназина в комбинации Исследуемый лекарственный препарат (ИЛП): Пропилтиоурацил: 100 мг, риоцигуат: 1 мг, перфеназин: 16 мг.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение АД в положении лежа
Временное ограничение: 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3 и 4 часа после введения препарата по сравнению с исходным уровнем (измерено в трех повторностях с интервалом 1-2 минуты)
|
Изменение АД в положении лежа (индивидуальный исходный уровень по сравнению с изменениями после пропилтиоурацила, риоцигуата и перфеназина).
Анализ первичной конечной точки будет выполнен в полном наборе случаев.
Систолическое и диастолическое артериальное давление (в положении лежа в течение ≥ 5 минут).
|
0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3 и 4 часа после введения препарата по сравнению с исходным уровнем (измерено в трех повторностях с интервалом 1-2 минуты)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Динамика артериального давления
Временное ограничение: Артериальное давление через 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 8 и 24 часа после введения препарата по сравнению с исходным уровнем
|
Динамика артериального давления после введения препарата в положении лежа до 24 часов
|
Артериальное давление через 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 8 и 24 часа после введения препарата по сравнению с исходным уровнем
|
|
Патологический провокационный тест (наклонный стол)
Временное ограничение: Пробный день 1 и 2
|
Патологический провокационный тест (наклон стола) при ожидаемой Cmax по сравнению с исходным уровнем.
Реакция на (пред)обморочное состояние в вертикальном положении, снижение систолического/диастолического артериального давления > 20 мм рт. ст. / 10 мм рт. ст. или увеличение частоты сердечных сокращений > 30 ударов в минуту в тесте наклона после введения дозы.
Разница между самым низким систолическим артериальным давлением в тилт-тесте (70°)
|
Пробный день 1 и 2
|
|
Изменение вариабельности сердечного ритма
Временное ограничение: Пробный день 1 и 2
|
Изменение вариабельности сердечного ритма (индивидуальный исходный уровень по сравнению с пропилтиоурацилом, риоцигуатом и перфеназином после введения дозы).
Разница между самой высокой частотой сердечных сокращений в тесте с наклоном (положение 70°) и средней частотой сердечных сокращений в исходном состоянии по сравнению с введением дозы.
Вариабельность сердечного ритма после введения препарата по сравнению с исходным уровнем (холтеровская ЭКГ).
|
Пробный день 1 и 2
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Walter E. Haefeli, Prof. Dr., University Hospital Heidelberg
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Casas AI, Geuss E, Kleikers PWM, Mencl S, Herrmann AM, Buendia I, Egea J, Meuth SG, Lopez MG, Kleinschnitz C, Schmidt HHHW. NOX4-dependent neuronal autotoxicity and BBB breakdown explain the superior sensitivity of the brain to ischemic damage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Nov 14;114(46):12315-12320. doi: 10.1073/pnas.1705034114. Epub 2017 Oct 31.
- Casas AI, Hassan AA, Larsen SJ, Gomez-Rangel V, Elbatreek M, Kleikers PWM, Guney E, Egea J, Lopez MG, Baumbach J, Schmidt HHHW. From single drug targets to synergistic network pharmacology in ischemic stroke. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 2;116(14):7129-7136. doi: 10.1073/pnas.1820799116. Epub 2019 Mar 20.
- Casas AI, Kleikers PW, Geuss E, Langhauser F, Adler T, Busch DH, Gailus-Durner V, de Angelis MH, Egea J, Lopez MG, Kleinschnitz C, Schmidt HH. Calcium-dependent blood-brain barrier breakdown by NOX5 limits postreperfusion benefit in stroke. J Clin Invest. 2019 Mar 18;129(4):1772-1778. doi: 10.1172/JCI124283. eCollection 2019 Mar 18.
- Kleinschnitz C, Grund H, Wingler K, Armitage ME, Jones E, Mittal M, Barit D, Schwarz T, Geis C, Kraft P, Barthel K, Schuhmann MK, Herrmann AM, Meuth SG, Stoll G, Meurer S, Schrewe A, Becker L, Gailus-Durner V, Fuchs H, Klopstock T, de Angelis MH, Jandeleit-Dahm K, Shah AM, Weissmann N, Schmidt HH. Post-stroke inhibition of induced NADPH oxidase type 4 prevents oxidative stress and neurodegeneration. PLoS Biol. 2010 Sep 21;8(9):e1000479. doi: 10.1371/journal.pbio.1000479.
- Langhauser F, Casas AI, Dao VT, Guney E, Menche J, Geuss E, Kleikers PWM, Lopez MG, Barabasi AL, Kleinschnitz C, Schmidt HHHW. A diseasome cluster-based drug repurposing of soluble guanylate cyclase activators from smooth muscle relaxation to direct neuroprotection. NPJ Syst Biol Appl. 2018 Feb 5;4:8. doi: 10.1038/s41540-017-0039-7. eCollection 2018.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Физиологические эффекты лекарств
- Нейротрансмиттерные агенты
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Депрессанты центральной нервной системы
- Антиметаболиты
- Гормоны, заменители гормонов и антагонисты гормонов
- Антипсихотические агенты
- Успокоительные агенты
- Психотропные препараты
- Дофаминовые агенты
- Антагонисты дофамина
- Антагонисты гормонов
- Активаторы ферментов
- Антитиреоидные агенты
- Перфеназин
- Риосигуат
- Пропилтиоурацил
Другие идентификационные номера исследования
- REPO STROKE I
- 2020-004557-73 (EUDRACT_NUMBER)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .