- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT04776499
Possibili effetti di propiltiouracile, riociguat e perfenazina sulla circolazione di volontari sani (REPO-STROKE1)
Valutazione clinica in volontari sani dei potenziali effetti vascolari sinergici di propiltiouracile, riociguat e perfenazina, un possibile farmaco per l'ictus
Questa sperimentazione fa parte del progetto Horizon 2020, REPO-TRIAL, sulla riproposizione in-silico di farmaci basati su meccanismi in indicazioni con esigenze mediche non soddisfatte. Questo progetto mira a identificare meccanismi patologici causali, piuttosto che sintomatici, per interventi altamente precisi ed efficaci. Qui è stato identificato un modulo di segnalazione composto dalla formazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e dalla segnalazione ciclica di GMP coinvolto nell'interruzione della barriera emato-encefalica post-ictus e nella morte neuronale. Può essere preso di mira riproponendo tre farmaci, che inibiscono rispettivamente la formazione di overshooting di ossido nitrico (NO) e ROS e stimolano la formazione di GMP ciclico neuroprotettivo compromesso. È possibile che due dei farmaci (riociguat, perfenazina) possano causare un calo e un farmaco un aumento della pressione sanguigna (propiltiouracile) portando a un calo generale della pressione sanguigna. Inoltre, i tre farmaci possono agire in sinergia sulla pressione sanguigna in un modo precedentemente non riconosciuto. Questi potenziali problemi di sicurezza, espressi in una riunione di consulenza scientifica dell'Istituto federale per i farmaci e i dispositivi medici (BfArM), saranno testati nell'attuale sperimentazione sulla sicurezza di fase I.
Lo studio consiste in una visita di screening (SCR), un periodo di trattamento e una visita EOT. Nel periodo di trattamento, dopo una valutazione di base, verranno somministrate contemporaneamente singole dosi di tutte e tre le sostanze. Verranno eseguite manovre di provocazione (tilt table) con l'obiettivo di generare informazioni di massima sicurezza sulle variazioni della pressione arteriosa indotte da farmaci. Contemporaneamente, verrà registrato un elettrocardiogramma (ECG) delle 24 ore (Holter ECG) e verranno prelevati campioni di sangue per analisi esplorative di biomarcatori, quantificazione di riociguat e analisi farmacocinetiche facoltative di perfenazina e propiltiouracile.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questa sperimentazione fa parte del progetto Horizon 2020, REPO-TRIAL, sulla riproposizione in-silico di farmaci basati su meccanismi in indicazioni con esigenze mediche non soddisfatte. Questo progetto mira a identificare meccanismi patologici causali, piuttosto che sintomatici, per interventi altamente precisi ed efficaci. Qui è stato identificato un modulo di segnalazione composto dalla formazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e dalla segnalazione ciclica di GMP coinvolto nell'interruzione della barriera emato-encefalica post-ictus e nella morte neuronale. Può essere preso di mira riproponendo tre farmaci, che inibiscono rispettivamente la formazione di overshooting di ossido nitrico (NO) e ROS e stimolano la formazione di GMP ciclico neuroprotettivo compromesso. È possibile che due dei farmaci (riociguat, perfenazina) possano causare un calo e un farmaco un aumento della pressione sanguigna (propiltiouracile) portando a un calo generale della pressione sanguigna. Inoltre, i tre farmaci possono agire in sinergia sulla pressione sanguigna in un modo precedentemente non riconosciuto. Questi potenziali problemi di sicurezza, espressi in una riunione di consulenza scientifica dell'Istituto federale per i farmaci e i dispositivi medici (BfArM), saranno testati nell'attuale sperimentazione sulla sicurezza di fase I.
L'ictus ischemico è la principale causa di disabilità acquisita in età adulta (rapporto OMS). A partire dal 2020, è disponibile solo un'opzione di trattamento farmacologico approvata, la trombolisi endovenosa (rtPA). Tuttavia, la trombolisi endovenosa viene utilizzata solo per una frazione di pazienti con ictus, dati i suoi rigidi criteri di inclusione, gli ampi criteri di esclusione e il rischio di sanguinamento intracranico iatrogeno letale. Sebbene la terapia di ricanalizzazione meccanica abbia migliorato gli esiti per i pazienti, è anche limitata da (i) finestre temporali relativamente ristrette per un trattamento efficace, (ii) essendo disponibile solo per i pazienti con occlusioni dei grandi vasi e (iii) richiedendo un'infrastruttura dedicata per il trattamento di questi pazienti.
Date queste limitazioni, sono necessari nuovi approcci alla gestione dell'ictus. L'intervento ideale sarebbe (i) essere direttamente neuroprotettivo, (ii) ridurre il volume dell'infarto cerebrale, (iii) migliorare gli esiti neurologici funzionali, (iv) aumentare la sopravvivenza, (v) essere sicuro, cioè non comportare alcun rischio di causare sanguinamento secondario, ( vi) essere ampiamente applicabile e (vii) logisticamente compatibile con la ricanalizzazione. NO sintasi, NOS1, è iperattivato, NADPH ossidasi, NOX4 e NOX5 vengono indotti e iperattivati, le specie reattive degli ossigeni di farmaci antinfiammatori non steroidei (ROS) derivate da NO e NOX si intossicano a vicenda; un bersaglio è l'sGC, che viene danneggiato ossidativamente per non contenere più eme e non risponde più all'NO per formare GMP ciclico neuroprotettivo (cGMP). Di conseguenza, l'inibizione di NOS1 e NOX4/5 e la riattivazione dell'apo-sGC priva di eme si traduce sinergicamente nella stabilizzazione della barriera emato-encefalica post-ictus e nella neuroprotezione.
La rete di segnalazione NOX4/5-NOS1-sGC è necessaria per il mantenimento dell'endotelio vascolare e disregolata dopo un ictus ischemico. Dopo un evento ischemico, gli enzimi NOX4/5 e NOS sono iperattivati e portano ad un rilascio eccessivo di ROS in vivo. Tali ROS possono danneggiare più strutture cellulari, inclusa la guanilato ciclasi solubile (sGC), che non risponde più all'ossido nitrico (NO) per formare GMP ciclico neuroprotettivo (cGMP). Di conseguenza, l'inibizione farmacologica preclinica di NOX4/5, NOS1 e il ripristino dell'attività sGC portano a volumi di infarto ridotti in vivo, specialmente se somministrati in combinazione.
I tre agenti utilizzati negli esperimenti preclinici descritti, perfenazina, propiltiouracile e riociguat, sono medicinali approvati utilizzati per indicazioni non correlate all'ictus. La perfenazina, un tipico antipsicotico, e il propiltiouracile, un inibitore della perossidasi tiroidea utilizzato per il trattamento dell'ipertiroidismo, sono stati precedentemente identificati come inibitori fuori bersaglio rispettivamente di NOX4 e NOS. Riociguat, approvato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) e dell'ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH), è uno stimolatore sGC di prim'ordine.
Date le prove precliniche per una terapia combinata basata su una rete di segnalazione composta da perfenazina, propiltiouracile e riociguat, i ricercatori ipotizzano che l'uso combinato di queste sostanze come trattamento aggiuntivo all'attuale standard di cura ridurrà il volume dell'infarto e migliorare la funzione neurologica nei pazienti con ictus ischemico.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
-
Heidelberg, Germania, 69120
- Universitätsklinikum Heidelberg - Medizinische Klinik
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età 18-64 anni (y) inclusi al momento del consenso,
- Uomini e donne in età fertile che sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per 1 settimana dopo la somministrazione dell'IMP o donne non in età fertile (WNCBP) o individui che sono convincenti sessualmente astinenti .
- Comprensione, capacità e volontà di rispettare pienamente gli interventi e le restrizioni del processo e
- Capacità di fornire il consenso informato scritto, firmato personalmente e datato per partecipare allo studio, in conformità con la linea guida E6 della Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH) Good Clinical Practice (GCP) e le normative applicabili, prima di qualsiasi intervento relativo allo studio.
Volontari sani definiti come assenza di:
- Anomalie clinicamente significative o rilevanti nell'anamnesi, nell'esame obiettivo (ad es. soffio cardiaco) e la valutazione di laboratorio valutata dallo sperimentatore,
- Disturbo medico che può rendere improbabile che il partecipante completi completamente lo studio, o qualsiasi condizione che presenti un rischio eccessivo dall'IMP o dagli interventi dello studio,
- Storia clinicamente rilevante in corso o clinicamente rilevante di malattia fisica o psichiatrica secondo il giudizio dello sperimentatore,
- Pressione sanguigna < 110 mmHg sistolica o < 65 mmHg diastolica o disregolazione ortostatica nota
- Storia della sincope
- Frequenza cardiaca a riposo < 50 bpm o > 90 bpm
- Prolungamento dell'intervallo QTc (> 460 ms)
- Disturbi della coagulazione
- Malattia acuta o cronica o reperto clinicamente rilevante noto o prevedibile per modificare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di profilatiouracile, riociguat o perfenazina,
- Storia di intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio
- Risultati clinicamente rilevanti in una qualsiasi delle seguenti indagini presso SCR. (Deviazioni minori dei valori di laboratorio dal range normale possono essere accettabili, se giudicate dallo sperimentatore non rilevanti dal punto di vista clinico per questo studio.), io. Emoglobina (Hb) < 12 g/dl (maschi) o < 11 g/dl (femmine), ii. Clearance della creatinina (Crea) (Cl) < 60 ml/min (Cockcroft-Gault), iii. Bilirubina > limite superiore della norma (ULN) x 1,2; In caso di sospetta malattia di Gilbert: sono accettabili bilirubina totale non a digiuno ≤ ULN x 1,2 e bilirubina totale a digiuno ≤ ULN x 1,5, iv. Alanina aminotransferasi (ALT) > ULN x 1,1, v. Aspartato aminotransferasi (AST) > ULN x 1,2, vi. Creatina chinasi (CK) non entro i limiti normali (i volontari con aumenti di CK tra ULN e ULN x 3 possono essere inclusi se la troponina T è negativa) e vii. Ormone stimolante la tiroide (TSH) fuori dai limiti normali.
- Farmaci regolari ad eccezione della contraccezione ormonale, ioduro e levotiroxina
Criteri di esclusione:
- Qualsiasi storia nota di gravi reazioni allergiche o anafilattiche a farmaci o cibo o qualsiasi altra allergia clinicamente significativa (ad eccezione delle forme lievi di febbre da fieno),
- Qualsiasi allergia nota a composti o additivi di profilatiouracile, riociguat o perfenazina,
- Uno screening positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o per l'anticorpo dell'epatite C,
- Un risultato positivo al test di screening antidroga presso SCR,
- Qualsiasi assunzione di sostanze note per indurre o inibire gli enzimi metabolizzanti o i trasportatori di profilatiouracile, riociguat o perfenazina entro un periodo < 5 volte le rispettive emivite di eliminazione (t1/2) o 2 settimane (qualunque sia il più lungo) rispetto al previsto data della prima dose di IMP,
- Assunzione di farmaci con impatto sulla funzione piastrinica (ad es. FANS) entro due settimane prima del primo prelievo di sangue del biomarcatore,
- Consumo rilevante di pompelmo o prodotti derivati entro 7 giorni prima della data prevista della prima dose di IMP e non conformità prevista per astenersi da tali prodotti fino a 48 ore dopo l'esposizione,
- Fumo nelle 24 ore precedenti la visita 1 e/o 48 ore dopo la somministrazione di IMP, consumo di caffeina il giorno del trattamento e prevista non conformità per astenersi da questi prodotti
- Prevista mancata aderenza all'assunzione di alcol 24 ore prima della visita 1 fino a 48 ore dopo l'esposizione o consumo patologico di alcol
- Uso di un IMP entro 30 giorni prima della data prevista di ricezione della prima dose di IMP o arruolamento attivo in un altro studio clinico di farmaci o vaccini.
Controindicazioni specifiche al propiltiouracile
- Storia di agranulocitosi, vasculite o danno alle cellule epatiche
Controindicazioni specifiche a riociguat (non trattate sopra)
- Uso di inibitori della fosfodiesterasi 5 (PDE5).
- Grave danno epatico
- Gravidanza
- Uso di nitrati o donatori di NO
Controindicazione specifica alla perfenazina:
- Ipersensibilità alla perfenazina, ad altri farmaci di questa classe di sostanze o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
- Intossicazione acuta da farmaci depressivi centrali (ad es. oppiacei, ipnotici, antidepressivi, antiepilettici, neurolettici, tranquillanti) o alcol
- Grave danno delle cellule del sangue o del midollo osseo
- Grave malattia del fegato
- Grave depressione
- Stato comatoso
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: ALTRO
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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SPERIMENTALE: Volontari sani che ricevono propiltiouracile, riociguat e perfenazina
Saranno inclusi otto volontari sani.
Verranno selezionati fino a 15 volontari sani per raggiungere l'obiettivo di 8 volontari esposti.
Non si prevede che il sesso abbia un impatto sulla valutazione a breve termine delle potenziali interazioni tra farmaci.
Pertanto i partecipanti di sesso femminile e maschile saranno inclusi in una proporzione indefinita.
|
Somministrazione di propiltiouracile, riociguat e perfenazina in combinazione Medicinale sperimentale (IMP): Propiltiouracile: 100 mg, Riociguat: 1 mg, Perfenazina: 16 mg
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Variazione della pressione sanguigna in posizione supina
Lasso di tempo: 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3 e 4 ore dopo la somministrazione del farmaco rispetto al basale (misurato in triplicato a distanza di 1-2 minuti)
|
Variazione della pressione arteriosa in posizione supina (basale individuale rispetto alle variazioni dopo propiltiouracile, riociguat e perfenazina).
L'analisi dell'endpoint primario verrà eseguita nel set di casi completo.
Pressione arteriosa sistolica e diastolica (in posizione supina per ≥ 5 minuti).
|
0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3 e 4 ore dopo la somministrazione del farmaco rispetto al basale (misurato in triplicato a distanza di 1-2 minuti)
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Andamento temporale della pressione arteriosa
Lasso di tempo: Pressione sanguigna a 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 8 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco rispetto al basale
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Andamento della pressione arteriosa dopo la somministrazione del farmaco in posizione supina fino a 24 ore
|
Pressione sanguigna a 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 8 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco rispetto al basale
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Test di provocazione patologica (tavolo inclinabile)
Lasso di tempo: Giorno di prova 1 e 2
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Test di provocazione patologica (tabella inclinata) alla Cmax prevista, rispetto al basale.
Risposta alla posizione eretta di (pre)sincope, diminuzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di > 20 mmHg/10 mmHg o aumento della frequenza cardiaca di > 30 bpm nel tilt test post dose.
Differenza tra la pressione arteriosa sistolica più bassa nel tilt test (70°)
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Giorno di prova 1 e 2
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Modifica della variabilità della frequenza cardiaca
Lasso di tempo: Giorno di prova 1 e 2
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Modifica della variabilità della frequenza cardiaca (basale individuale rispetto a propiltiouracile post dose, riociguat e perfenazina).
Differenza tra la frequenza cardiaca massima nel test di inclinazione (posizione 70°) e la frequenza cardiaca media al basale rispetto alla dose successiva.
Variabilità della frequenza cardiaca dopo la somministrazione del farmaco rispetto al basale (Holter ECG).
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Giorno di prova 1 e 2
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Walter E. Haefeli, Prof. Dr., University Hospital Heidelberg
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Casas AI, Geuss E, Kleikers PWM, Mencl S, Herrmann AM, Buendia I, Egea J, Meuth SG, Lopez MG, Kleinschnitz C, Schmidt HHHW. NOX4-dependent neuronal autotoxicity and BBB breakdown explain the superior sensitivity of the brain to ischemic damage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Nov 14;114(46):12315-12320. doi: 10.1073/pnas.1705034114. Epub 2017 Oct 31.
- Casas AI, Hassan AA, Larsen SJ, Gomez-Rangel V, Elbatreek M, Kleikers PWM, Guney E, Egea J, Lopez MG, Baumbach J, Schmidt HHHW. From single drug targets to synergistic network pharmacology in ischemic stroke. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 2;116(14):7129-7136. doi: 10.1073/pnas.1820799116. Epub 2019 Mar 20.
- Casas AI, Kleikers PW, Geuss E, Langhauser F, Adler T, Busch DH, Gailus-Durner V, de Angelis MH, Egea J, Lopez MG, Kleinschnitz C, Schmidt HH. Calcium-dependent blood-brain barrier breakdown by NOX5 limits postreperfusion benefit in stroke. J Clin Invest. 2019 Mar 18;129(4):1772-1778. doi: 10.1172/JCI124283. eCollection 2019 Mar 18.
- Kleinschnitz C, Grund H, Wingler K, Armitage ME, Jones E, Mittal M, Barit D, Schwarz T, Geis C, Kraft P, Barthel K, Schuhmann MK, Herrmann AM, Meuth SG, Stoll G, Meurer S, Schrewe A, Becker L, Gailus-Durner V, Fuchs H, Klopstock T, de Angelis MH, Jandeleit-Dahm K, Shah AM, Weissmann N, Schmidt HH. Post-stroke inhibition of induced NADPH oxidase type 4 prevents oxidative stress and neurodegeneration. PLoS Biol. 2010 Sep 21;8(9):e1000479. doi: 10.1371/journal.pbio.1000479.
- Langhauser F, Casas AI, Dao VT, Guney E, Menche J, Geuss E, Kleikers PWM, Lopez MG, Barabasi AL, Kleinschnitz C, Schmidt HHHW. A diseasome cluster-based drug repurposing of soluble guanylate cyclase activators from smooth muscle relaxation to direct neuroprotection. NPJ Syst Biol Appl. 2018 Feb 5;4:8. doi: 10.1038/s41540-017-0039-7. eCollection 2018.
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Primo Inserito (EFFETTIVO)
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Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Effetti fisiologici delle droghe
- Agenti neurotrasmettitori
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Depressori del sistema nervoso centrale
- Antimetaboliti
- Ormoni, sostituti ormonali e antagonisti ormonali
- Agenti antipsicotici
- Agenti tranquillanti
- Psicofarmaci
- Agenti dopaminergici
- Antagonisti della dopamina
- Antagonisti ormonali
- Attivatori enzimatici
- Agenti antitiroidei
- Perfenazina
- Riociguat
- Propiltiouracile
Altri numeri di identificazione dello studio
- REPO STROKE I
- 2020-004557-73 (EUDRACT_NUMBER)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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