Mulige effekter av Propylthiouracil, Riociguat og Perfenazin på sirkulasjon av friske frivillige (REPO-STROKE1)

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18–64 år (y) inklusive på tidspunktet for samtykke,
2. Fertile menn og kvinner som er villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og i 1 uke etter administrering av IMP eller kvinner som ikke er i fertil alder (WNCBP) eller individer som er overbevisende seksuelt avholdende .
3. Forståelse, evne og vilje til fullt ut å overholde prøveintervensjoner og restriksjoner, og
4. Evne til å gi skriftlig, personlig signert og datert informert samtykke til å delta i forsøket, i samsvar med International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Retningslinje E6, og gjeldende regelverk, før eventuelle forsøksrelaterte intervensjoner.

5. Friske frivillige definert som fravær av:

   1. Klinisk signifikante eller relevante avvik i sykehistorien, fysisk undersøkelse (f.eks. hjertebilyd), og laboratorieevaluering som vurdert av etterforskeren,
   2. Medisinsk lidelse som kan gjøre deltakeren usannsynlig å fullføre studien, eller noen tilstand som utgjør en unødig risiko fra IMP eller prøveintervensjoner,
   3. Klinisk relevant pågående eller klinisk relevant historie med fysisk eller psykiatrisk sykdom som bedømt av etterforskeren,
   4. Blodtrykk < 110 mmHg systolisk eller < 65 mmHg diastolisk, eller kjent ortostatisk dysregulering
   5. Historien om synkope
   6. Hvilepuls < 50 bpm eller > 90 bpm
   7. QTc-forlengelse (> 460 ms)
   8. Blødningsforstyrrelser
   9. Akutt eller kronisk sykdom eller klinisk relevante funn kjent eller forventet å endre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av profyltiouracil, riociguat eller perfenazin,
   10. Historie med arvelig galaktoseintoleranse, laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon
   11. Klinisk relevante funn i noen av følgende undersøkelser ved SCR. (Mindre avvik i laboratorieverdier fra normalområdet kan være akseptable, hvis etterforskeren vurderer det til å være uten klinisk relevans for denne studien.) Jeg. Hemoglobin (Hb) < 12 g/dl (hann) eller < 11 g/dl (kvinner), ii. Kreatinin (Crea) clearance (Cl) < 60 ml/min (Cockcroft-Gault), iii. Bilirubin > øvre normalgrense (ULN) x 1,2; Ved mistanke om Gilberts sykdom: ikke-fastende totalbilirubin ≤ ULN x 1,2 og fastende total bilirubin ≤ ULN x 1,5 er akseptable, iv. Alaninaminotransferase (ALT) > ULN x 1,1, v. Aspartataminotransferase (AST) > ULN x 1,2, vi. Kreatinkinase (CK) ikke innenfor normale grenser (frivillige med CK-økninger mellom ULN og ULN x 3 kan inkluderes dersom troponin T er negativt), og vii. Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) ikke innenfor normale grenser.
   12. Vanlige medisiner bortsett fra hormonell prevensjon, jodid og levotyroksin

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver kjent historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på legemidler eller mat eller andre klinisk signifikante allergier (unntatt milde former for høysnue),
2. Alle kjente allergier mot forbindelser eller tilsetningsstoffer av profyltiouracil, riociguat eller perfenazin,
3. En positiv screening av antistoff mot humant immunsvikt (HIV) eller hepatitt C,
4. Et positivt resultat i medikamentscreeningstesten ved SCR,
5. Ethvert inntak av stoffer som er kjent for å indusere eller hemme profylthiouracil-, riociguat- eller perfenazinmetaboliserende enzymer eller transportører innen en periode på < 5 ganger de respektive eliminasjonshalveringstidene (t1/2) eller 2 uker (hva som er lengre) med hensyn til forventet dato for første dose av IMP,
6. Inntak av medisiner som påvirker blodplatefunksjonen (f. NSAID) innen to uker før den første biomarkørblodprøven,
7. Relevant inntak av grapefrukt eller produkter derav innen 7 dager før forventet dato for første dose av IMP og forventet manglende samsvar for å avstå fra slike produkter inntil 48 timer etter eksponering,
8. Røyking innen 24 timer før besøk 1 og/eller 48 timer etter IMP-administrasjon, koffeinforbruk på behandlingsdagen og forventet manglende overholdelse av å avstå fra disse produktene
9. Forventet manglende overholdelse av å avstå fra alkohol 24 timer før besøk 1 til 48 timer etter eksponering, eller patologisk alkoholforbruk
10. Bruk av en IMP innen 30 dager før forventet dato for mottak av den første dosen av IMP eller aktiv registrering i et annet medikament eller vaksine klinisk utprøving.

11. Spesifikke kontraindikasjoner for propyltiouracil

    - Historie med agranulocytose, vaskulitt eller levercelleskade

12. Spesifikke kontraindikasjoner for riociguat (ikke dekket ovenfor)

    • Bruk av fosfodiesterase 5 (PDE5) hemmere
    • Alvorlig leverskade
    • Svangerskap
    • Bruk av nitrater eller NO donorer

13. Spesifikk kontraindikasjon for perfenazin:

    • Overfølsomhet overfor perfenazin, andre legemidler av denne stoffklassen eller noen av dets hjelpestoffer
    • Akutt rus med sentraldempende legemidler (f. opiater, hypnotika, antidepressiva, antiepileptika, nevroleptika, beroligende midler) eller alkohol
    • Alvorlig skade på blodceller eller benmarg
    • Alvorlig leversykdom
    • Alvorlig depresjon
    • Komatøs tilstand