Möjliga effekter av Propylthiouracil, Riociguat och Perfenazin på cirkulationen av friska frivilliga (REPO-STROKE1)

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18-64 år (y) inklusive vid tidpunkten för samtycke,
2. Fertila män och kvinnor som är villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingen och under 1 vecka efter administreringen av IMP eller kvinnor som inte är i fertil ålder (WNCBP) eller individer som är övertygande sexuellt avhållsamma .
3. Förståelse, förmåga och vilja att fullt ut följa försöksinterventioner och restriktioner, och
4. Möjlighet att ge skriftligt, personligt undertecknat och daterat informerat samtycke för att delta i försöket, i enlighet med International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guideline E6, och tillämpliga bestämmelser, före eventuella försöksrelaterade insatser.

5. Friska volontärer definieras som frånvaro av:

   1. Kliniskt signifikanta eller relevanta avvikelser i sjukdomshistorien, fysisk undersökning (t.ex. blåsljud) och laboratorieutvärdering som bedömts av utredaren,
   2. Medicinsk störning som kan göra att deltagaren osannolikt kommer att fullfölja prövningen, eller något tillstånd som utgör en otillbörlig risk från IMP eller prövningsinterventioner,
   3. Kliniskt relevant pågående eller kliniskt relevant historia av fysisk eller psykiatrisk sjukdom enligt bedömningen av utredaren,
   4. Blodtryck < 110 mmHg systoliskt eller < 65 mmHg diastoliskt, eller känd ortostatisk dysregulation
   5. Historien om synkope
   6. Vilopuls < 50 slag per minut eller > 90 slag per minut
   7. QTc-förlängning (> 460 ms)
   8. Blödningsrubbningar
   9. Akut eller kronisk sjukdom eller kliniskt relevant fynd som är känt eller förväntas modifiera absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av profyltiouracil, riociguat eller perfenazin,
   10. Historik med ärftlig galaktosintolerans, laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption
   11. Kliniskt relevanta fynd i någon av följande undersökningar vid SCR. (Mindre avvikelser av laboratorievärden från det normala intervallet kan vara acceptabla, om utredaren bedömer att det inte är kliniskt relevant för denna prövning.) i. Hemoglobin (Hb) < 12 g/dl (hanar) eller < 11 g/dl (honor), ii. Kreatinin (Crea) clearance (Cl) < 60 ml/min (Cockcroft-Gault), iii. Bilirubin > övre normalgräns (ULN) x 1,2; Vid misstänkt Gilberts sjukdom: icke-fastande totalbilirubin ≤ ULN x 1,2 och fastande total bilirubin ≤ ULN x 1,5 är acceptabla, iv. Alaninaminotransferas (ALT) > ULN x 1,1, v. Aspartataminotransferas (AST) > ULN x 1,2, vi. Kreatinkinas (CK) inte inom normala gränser (frivilliga med CK-höjningar mellan ULN och ULN x 3 kan inkluderas om troponin T är negativt), och vii. Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) inte inom normala gränser.
   12. Regelbunden medicinering förutom hormonella preventivmedel, jodid och levotyroxin

Exklusions kriterier:

1. Alla kända anamnes på allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner på läkemedel eller mat eller andra kliniskt signifikanta allergier (förutom milda former av hösnuva),
2. Alla kända allergier mot föreningar eller tillsatser av profyltiouracil, riociguat eller perfenazin,
3. En positiv screening av antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit C,
4. Ett positivt resultat i drogscreeningstestet vid SCR,
5. Varje intag av substanser som är kända för att inducera eller hämma profyltiouracil-, riociguat- eller perfenazinmetaboliserande enzymer eller transportörer inom en period på < 5 gånger respektive eliminationshalveringstider (t1/2) eller 2 veckor (vilken som helst som är längre) med hänsyn till den förväntade datum för första dosen av IMP,
6. Intag av läkemedel som påverkar trombocytfunktionen (t.ex. NSAID) inom två veckor före det första biomarkörblodprovet,
7. Relevant konsumtion av grapefrukt eller produkter därav inom 7 dagar före det förväntade datumet för den första dosen av IMP och förväntad bristande efterlevnad att avstå från sådana produkter till 48 timmar efter exponering,
8. Rökning inom 24 timmar före besök 1 och/eller 48 timmar efter administrering av IMP, koffeinkonsumtion på behandlingsdagen och förväntad bristande efterlevnad att avstå från dessa produkter
9. Förväntad icke-efterlevnad att avstå från alkohol 24 timmar före besök 1 till 48 timmar efter exponering, eller patologisk alkoholkonsumtion
10. Användning av en IMP inom 30 dagar före det förväntade datumet för mottagande av den första dosen av IMP eller aktiv registrering i en annan klinisk prövning av läkemedel eller vaccin.

11. Specifika kontraindikationer för propyltiouracil

    - Historik av agranulocytos, vaskulit eller levercellsskada

12. Specifika kontraindikationer för riociguat (som inte täcks ovan)

    • Användning av fosfodiesteras 5 (PDE5)-hämmare
    • Allvarlig leverskada
    • Graviditet
    • Användning av nitrater eller NO-donatorer

13. Specifik kontraindikation för perfenazin:

    • Överkänslighet mot perfenazin, andra läkemedel av denna ämnesklass eller något av dess hjälpämnen
    • Akut berusning med centraldämpande läkemedel (t. opiater, hypnotika, antidepressiva, antiepileptika, neuroleptika, lugnande medel) eller alkohol
    • Allvarlig skada på blodkroppar eller benmärg
    • Allvarlig leversjukdom
    • Allvarlig depression
    • Komatöst tillstånd