Možné účinky propylthiouracilu, riociguatu a perfenazinu na oběh zdravých dobrovolníků (REPO-STROKE1)

Kritéria pro zařazení:

1. věk 18-64 let (y) včetně v době udělení souhlasu,
2. Muži a ženy ve fertilním věku, kteří jsou ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během léčby a 1 týden po aplikaci IMP nebo ženy, které nejsou v plodném věku (WNCBP) nebo osoby přesvědčivě sexuálně abstinující .
3. Porozumění, schopnost a ochota plně dodržovat zkušební intervence a omezení a
4. Schopnost poskytnout písemný, osobně podepsaný a datovaný informovaný souhlas s účastí ve studii v souladu se směrnicí E6 Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH) pro správnou klinickou praxi (GCP) a platnými předpisy před jakýmikoli intervencemi souvisejícími se studií.

5. Zdraví dobrovolníci jsou definováni jako absence:

   1. Klinicky významné nebo relevantní abnormality v anamnéze, fyzikální vyšetření (např. srdeční šelest) a laboratorní vyhodnocení podle hodnocení zkoušejícího,
   2. zdravotní porucha, kvůli které je nepravděpodobné, že by účastník plně dokončil studii, nebo jakýkoli stav, který představuje nepřiměřené riziko vyplývající z IMP nebo intervencí ve studii,
   3. klinicky relevantní probíhající nebo klinicky relevantní anamnéza fyzického nebo psychiatrického onemocnění podle posouzení zkoušejícího,
   4. Krevní tlak < 110 mmHg systolický nebo < 65 mmHg diastolický nebo známá ortostatická dysregulace
   5. Historie synkopy
   6. Klidová tepová frekvence < 50 tepů za minutu nebo > 90 tepů za minutu
   7. Prodloužení QTc (> 460 ms)
   8. Poruchy krvácení
   9. Akutní nebo chronické onemocnění nebo klinicky relevantní nález, o kterém je známo nebo se očekává, že změní absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování profylthiouracilu, riociguatu nebo perfenazinu,
   10. Historie dědičné intolerance galaktózy, deficitu laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy
   11. Klinicky relevantní nálezy v kterémkoli z následujících vyšetření na SCR. (Drobné odchylky laboratorních hodnot od normálního rozmezí mohou být přijatelné, pokud zkoušející usoudí, že nemají pro tuto studii klinický význam.), i. Hemoglobin (Hb) < 12 g/dl (muži) nebo < 11 g/dl (ženy), ii. Clearance kreatininu (Crea) (Cl) < 60 ml/min (Cockcroft-Gault), iii. Bilirubin > horní hranice normy (ULN) x 1,2; V případě podezření na Gilbertovu nemoc: celkový bilirubin nalačno ≤ ULN x 1,2 a celkový bilirubin nalačno ≤ ULN x 1,5 jsou přijatelné, iv. Alaninaminotransferáza (ALT) > ULN x 1,1, v. Aspartátaminotransferáza (AST) > ULN x 1,2, vi. Kreatinkináza (CK) není v normálních mezích (dobrovolníci se zvýšením CK mezi ULN a ULN x 3 mohou být zahrnuti, pokud je troponin T negativní) a vii. Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) není v normálních mezích.
   12. Pravidelná medikace kromě hormonální antikoncepce, jodidu a levothyroxinu

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli známá anamnéza závažných alergických nebo anafylaktických reakcí na léky nebo potraviny nebo jakékoli jiné klinicky významné alergie (kromě mírných forem senné rýmy),
2. Jakékoli známé alergie na sloučeniny nebo přísady profylthiouracilu, riociguatu nebo perfenazinu,
3. Pozitivní screening protilátek proti viru lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidě C,
4. Pozitivní výsledek screeningového testu na drogy na SCR,
5. Jakýkoli příjem látek, o kterých je známo, že indukují nebo inhibují enzymy nebo transportéry metabolizující profylthiouracil, riociguat nebo perfenazin během období < 5násobku příslušného poločasu eliminace (t1/2) nebo 2 týdnů (co je delší) s ohledem na očekávanou dobu datum první dávky IMP,
6. Příjem léků ovlivňujících funkci krevních destiček (např. NSAID) do dvou týdnů před prvním krevním vzorkem biomarkeru,
7. Relevantní konzumace grapefruitu nebo produktů z nich během 7 dnů před očekávaným datem první dávky IMP a očekávané nedodržení zdržet se takových produktů do 48 hodin po expozici,
8. Kouření během 24 hodin před návštěvou 1 a/nebo 48 hodin po podání IMP, konzumace kofeinu v den léčby a očekávané nedodržování předpisů s cílem zdržet se těchto produktů
9. Očekávaná nonadherence zdržet se alkoholu 24 hodin před návštěvou 1 až 48 hodin po expozici nebo patologické konzumaci alkoholu
10. Použití IMP během 30 dnů před očekávaným datem obdržení první dávky IMP nebo aktivním zařazením do jiného klinického hodnocení léčiva nebo vakcíny.

11. Specifické kontraindikace pro propylthiouracil

    - Anamnéza agranulocytózy, vaskulitidy nebo poškození jaterních buněk

12. Specifické kontraindikace pro riociguát (není uvedeno výše)

    • Použití inhibitorů fosfodiesterázy 5 (PDE5).
    • Těžké poškození jater
    • Těhotenství
    • Použití dusičnanů nebo dárců NO

13. Specifická kontraindikace perfenazinu:

    • Hypersenzitivita na perfenazin, jiná léčiva z této skupiny látek nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
    • Akutní intoxikace léky na centrální depresi (např. opiáty, hypnotika, antidepresiva, antiepileptika, neuroleptika, trankvilizéry) nebo alkohol
    • Těžké poškození krevních buněk nebo kostní dřeně
    • Těžké onemocnění jater
    • Těžká deprese
    • Stav komatu