Possíveis efeitos de propiltiouracil, riociguat e perfenazina na circulação de voluntários saudáveis (REPO-STROKE1)

Critério de inclusão:

1. Idade 18-64 anos (anos) inclusive no momento do consentimento,
2. Homens e mulheres com potencial para engravidar que desejam usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento e por 1 semana após a administração do IMP ou mulheres sem potencial para engravidar (WNCBP) ou indivíduos que são convincentemente abstinentes sexualmente .
3. Compreensão, capacidade e vontade de cumprir integralmente as intervenções e restrições do estudo, e
4. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito, assinado pessoalmente e datado para participar do estudo, de acordo com a Diretriz E6 da Conferência Internacional sobre Harmonização (ICH) Boas Práticas Clínicas (GCP) e os regulamentos aplicáveis, antes de qualquer intervenção relacionada ao estudo.

5. Voluntários saudáveis ​​definidos como ausência de:

   1. Anomalias clinicamente significativas ou relevantes na história médica, exame físico (p. sopro cardíaco) e avaliação laboratorial avaliada pelo investigador,
   2. Distúrbio médico que pode tornar improvável que o participante conclua totalmente o estudo, ou qualquer condição que apresente risco indevido do IMP ou das intervenções do estudo,
   3. Histórico clinicamente relevante em curso ou clinicamente relevante de doença física ou psiquiátrica, conforme julgado pelo investigador,
   4. Pressão arterial < 110 mmHg sistólica ou < 65 mmHg diastólica ou desregulação ortostática conhecida
   5. História de síncope
   6. Frequência cardíaca em repouso < 50 bpm ou > 90 bpm
   7. Prolongamento do QTc (> 460 ms)
   8. Distúrbios hemorrágicos
   9. Doença aguda ou crônica ou achado clinicamente relevante conhecido ou esperado que modifique a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de profiltiouracil, riociguat ou perfenazina,
   10. História de intolerância hereditária à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glicose-galactose
   11. Achados clinicamente relevantes em qualquer uma das seguintes investigações no SCR. (Pequenos desvios dos valores laboratoriais do intervalo normal podem ser aceitáveis, se julgados pelo investigador como sem relevância clínica para este ensaio). eu. Hemoglobina (Hb) < 12 g/dl (homens) ou < 11 g/dl (mulheres), ii. Depuração de creatinina (Crea) (Cl) < 60 ml/min (Cockcroft-Gault), iii. Bilirrubina > limite superior do normal (LSN) x 1,2; Em caso de suspeita de doença de Gilbert: bilirrubina total sem jejum ≤ LSN x 1,2 e bilirrubina total em jejum ≤ LSN x 1,5 são aceitáveis, iv. Alanina aminotransferase (ALT) > LSN x 1,1, v. Aspartato aminotransferase (AST) > LSN x 1,2, vi. Creatina quinase (CK) fora dos limites normais (voluntários com elevações de CK entre LSN e LSN x 3 podem ser incluídos se a troponina T for negativa), e vii. Hormônio estimulante da tireoide (TSH) fora dos limites normais.
   12. Medicação regular, exceto contracepção hormonal, iodeto e levotiroxina

Critério de exclusão:

1. Qualquer história conhecida de reações alérgicas ou anafiláticas graves a medicamentos ou alimentos ou qualquer outra alergia clinicamente significativa (exceto formas leves de febre do feno),
2. Quaisquer alergias conhecidas a compostos ou aditivos de profiltiouracil, riociguat ou perfenazina,
3. Um teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou anticorpos da hepatite C,
4. Um resultado positivo no teste de triagem de drogas no SCR,
5. Qualquer ingestão de substâncias conhecidas por induzir ou inibir profiltiouracil, riociguat ou enzimas metabolizadoras ou transportadores de perfenazina dentro de um período de < 5 vezes as respectivas meias-vidas de eliminação (t1/2) ou 2 semanas (o que for mais longo) em relação ao esperado data da primeira dose de IMP,
6. Ingestão de medicamentos com impacto na função plaquetária (ex. AINE) dentro de duas semanas antes da primeira amostra de sangue do biomarcador,
7. Consumo relevante de toranja ou produtos derivados dentro de 7 dias antes da data prevista da primeira dose de IMP e não conformidade esperada para abster-se de tais produtos até 48 horas após a exposição,
8. Fumar nas 24 horas anteriores à visita 1 e/ou 48 horas após a administração do IMP, consumo de cafeína no dia do tratamento e não adesão esperada para abster-se desses produtos
9. Não adesão esperada para abster-se de álcool 24 h antes da visita 1 até 48 h após a exposição ou consumo patológico de álcool
10. Uso de um IMP dentro de 30 dias antes da data prevista de recebimento da primeira dose de IMP ou inscrição ativa em outro ensaio clínico de medicamento ou vacina.

11. Contra-indicações específicas de propiltiouracil

    - História de agranulocitose, vasculite ou lesão das células hepáticas

12. Contra-indicações específicas para riociguat (não cobertas acima)

    • Uso de inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5)
    • Danos hepáticos graves
    • Gravidez
    • Uso de nitratos ou doadores de NO

13. Contra-indicação específica para perfenazina:

    • Hipersensibilidade à perfenazina, a outras drogas desta classe de substâncias ou a qualquer um de seus excipientes
    • Intoxicação aguda com drogas depressoras centrais (ex. opiáceos, hipnóticos, antidepressivos, antiepilépticos, neurolépticos, tranquilizantes) ou álcool
    • Danos graves das células sanguíneas ou da medula óssea
    • doença hepática grave
    • Depressão severa
    • estado de coma