健康なボランティアの循環に対するプロピルチオウラシル、リオシグアト、およびペルフェナジンの影響の可能性 (REPO-STROKE1)
プロピルチオウラシル、リオシグアト、およびペルフェナジンの可能性のある脳卒中治療薬の潜在的な相乗的血管効果の健康なボランティアにおける臨床評価
この試験は、アンメットメディカルニーズの高い適応症におけるインシリコのメカニズムベースのドラッグリパーパシングに関する Horizon 2020 プロジェクト、REPO-TRIAL の一部です。 このプロジェクトは、非常に正確で効果的な介入のための症候性疾患メカニズムではなく、因果関係を特定することを目的としています。 ここでは、活性酸素種 (ROS) 形成とサイクリック GMP シグナル伝達で構成されるシグナル伝達モジュールが、脳卒中後の血液脳関門の破壊と神経細胞死に関与していることが確認されています。 オーバーシュート一酸化窒素 (NO) と ROS 形成をそれぞれ阻害し、侵害された神経保護サイクリック GMP 形成を刺激する 3 つの薬物を転用することで、標的とすることができます。 2 つの薬剤 (リオシグアト、ペルフェナジン) が血圧の低下を引き起こし、1 つの薬剤 (プロピルチオウラシル) が血圧の上昇を引き起こし、血圧の全体的な低下を引き起こす可能性があります。 その上、3 つの薬剤は、以前は認識されていなかった方法で血圧に相乗作用を及ぼす可能性があります。 連邦医薬品医療機器研究所 (BfArM) による科学的助言会議で表明されたこれらの潜在的な安全上の懸念は、現在のフェーズ I 安全性試験でテストされるものとします。
この試験は、スクリーニング訪問 (SCR)、治療期間、および EOT 訪問で構成されます。 治療期間中、ベースライン評価の後、3つの物質すべての単回用量が同時に投与されます。 薬物誘発性の血圧変化に関する最大の安全性情報を生成することを目標に、挑発操作 (傾斜テーブル) が実行されます。 同時に、24 時間心電図 (ECG) が記録され (ホルター心電図)、探索的バイオマーカー分析、リオシグアトの定量化、およびオプションでペルフェナジンとプロピルチオウラシルの薬物動態分析のために血液サンプルが採取されます。
調査の概要
詳細な説明
この試験は、アンメットメディカルニーズの高い適応症におけるインシリコのメカニズムベースのドラッグリパーパシングに関する Horizon 2020 プロジェクト、REPO-TRIAL の一部です。 このプロジェクトは、非常に正確で効果的な介入のための症候性疾患メカニズムではなく、因果関係を特定することを目的としています。 ここでは、活性酸素種 (ROS) 形成とサイクリック GMP シグナル伝達で構成されるシグナル伝達モジュールが、脳卒中後の血液脳関門の破壊と神経細胞死に関与していることが確認されています。 オーバーシュート一酸化窒素 (NO) と ROS 形成をそれぞれ阻害し、侵害された神経保護サイクリック GMP 形成を刺激する 3 つの薬物を転用することで、標的とすることができます。 2 つの薬剤 (リオシグアト、ペルフェナジン) が血圧の低下を引き起こし、1 つの薬剤 (プロピルチオウラシル) が血圧の上昇を引き起こし、血圧の全体的な低下を引き起こす可能性があります。 その上、3 つの薬剤は、以前は認識されていなかった方法で血圧に相乗作用を及ぼす可能性があります。 連邦医薬品医療機器研究所 (BfArM) による科学的助言会議で表明されたこれらの潜在的な安全上の懸念は、現在のフェーズ I 安全性試験でテストされるものとします。
虚血性脳卒中は、成人期の後天性障害の主な原因です (WHO レポート)。 2020 年の時点で、承認されている薬理学的治療オプションは、静脈内血栓溶解療法 (rtPA) の 1 つだけです。 しかし、静脈内血栓溶解療法は、その厳格な選択基準、幅広い除外基準、および致命的な医原性頭蓋内出血のリスクを考慮して、一部の脳卒中患者にのみ使用されます。 機械的再開通療法は患者の転帰を改善しましたが、(i) 効果的な治療のための比較的狭い時間枠、(ii) 大血管閉塞の患者のみが利用できること、および (iii) これらを治療するための専用インフラストラクチャが必要であることによっても制限されます。忍耐。
これらの制限を考えると、脳卒中管理への新しいアプローチが必要です。 理想的な介入は、(i) 直接的に神経を保護し、(ii) 脳梗塞の体積を減らし、(iii) 機能的な神経学的転帰を改善し、(iv) 生存率を高め、(v) 安全であること、すなわち、二次出血を引き起こすリスクを負わないこと、( vi) 広く適用可能であり、(vii) ロジスティクス的に再開通と互換性がある。 NO 合成酵素 NOS1 が過剰に活性化され、NADPH オキシダーゼ NOX4 および NOX5 が誘導および過剰活性化され、NO および NOX 由来の反応性非ステロイド性抗炎症薬酸素種 (ROS) が互いに毒性を発揮します。 1 つのターゲットは sGC であり、酸化的に損傷を受けてヘムを含まなくなり、NO に応答して神経保護サイクリック GMP (cGMP) を形成しなくなります。 その結果、NOS1 と NOX4/5 を阻害し、ヘムを含まない apo-sGC を再活性化すると、脳卒中後の血液脳関門の安定化と神経保護が相乗的にもたらされます。
NOX4/5-NOS1-sGC シグナル伝達ネットワークは、血管内皮の維持に必要であり、虚血性脳卒中後に調節不全になります。 虚血イベントの後、NOX4/5 および NOS 酵素が過剰に活性化され、in vivo で ROS が過剰に放出されます。 このような ROS は、可溶性グアニル酸シクラーゼ (sGC) を含む複数の細胞構造に損傷を与える可能性があり、一酸化窒素 (NO) に応答して神経保護サイクリック GMP (cGMP) を形成しなくなります。 その結果、NOX4/5、NOS1 の前臨床薬理学的阻害、および sGC 活性の回復は、特に組み合わせて投与した場合に、in vivo での梗塞体積の減少につながります。
記載されている前臨床実験で使用される 3 つの薬剤、ペルフェナジン、プロピルチオウラシル、リオシグアトは、脳卒中以外の適応症に使用される承認済みの医薬品です。 典型的な抗精神病薬であるペルフェナジン、および甲状腺機能亢進症の治療に使用される甲状腺ペルオキシダーゼ阻害剤であるプロピルチオウラシルは、それぞれNOX4およびNOSのオフターゲット阻害剤として以前に同定されています。 肺動脈高血圧症（PAH）および慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）の治療薬として承認されているリオシグアトは、クラス初の sGC 刺激薬です。
ペルフェナジン、プロピルチオウラシル、およびリオシグアトからなるシグナル伝達ネットワークに基づく併用療法の前臨床的証拠を考慮して、研究者らは、現在の標準治療への追加治療としてこれらの物質を組み合わせて使用すると、梗塞の体積が減少し、虚血性脳卒中患者の神経機能を改善します。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Heidelberg、ドイツ、69120
- Universitätsklinikum Heidelberg - Medizinische Klinik
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 同意時の年齢 18 ～ 64 歳 (y)、
- 妊娠の可能性のある男性および女性で、治療中およびIMPの投与後1週間、非常に効果的な避妊方法を使用することをいとわない、または妊娠の可能性がない女性（WNCBP）または説得力のある性的に禁欲している個人.
- 治験の介入と制限を完全に順守する理解、能力、および意欲、および
- 国際調和会議（ICH）のGood Clinical Practice（GCP）ガイドラインE6、および適用される規制に従って、治験関連の介入の前に、書面で、個人的に署名され、日付が記入された治験に参加するためのインフォームドコンセントを提供する能力。
以下の欠如として定義される健康なボランティア:
- 病歴、身体検査における臨床的に重要または関連する異常（例： 心雑音）、および治験責任医師によって評価される臨床検査評価、
- -参加者が治験を完全に完了する可能性が低くなる可能性のある医学的障害、または治験薬または治験介入による過度のリスクをもたらす状態、
- -治験責任医師が判断した、臨床的に関連する継続中または臨床的に関連する身体的または精神的疾患の病歴、
- -血圧 < 110 mmHg 収縮期または < 65 mmHg 拡張期、または既知の起立性調節障害
- 失神の病歴
- 安静時心拍数 < 50bpm または > 90bpm
- QTc 延長 (> 460 ms)
- 出血性疾患
- 急性または慢性疾患、または臨床的に関連する所見で、プロピルチオウラシル、リオシグアト、またはペルフェナジンの吸収、分布、代謝、または排泄を変更することが知られている、または予想される、
- 遺伝性のガラクトース不耐症、ラクターゼ欠損症、またはグルコース - ガラクトース吸収不良の病歴
- -SCRでの以下の調査のいずれかにおける臨床的に関連する調査結果。 (臨床検査値が正常範囲からわずかにずれていても、治験責任医師がこの治験との臨床的関連性がないと判断した場合は、許容できます。) 私。ヘモグロビン (Hb) < 12 g/dl (男性) または < 11 g/dl (女性)、 ii. クレアチニン（Ｃｒｅａ）クリアランス（ＣＩ）＜６０ｍｌ／分（コッククロフト・ゴールト）、ｉｉｉ． ビリルビン > 正常値の上限 (ULN) x 1.2; ギルバート病が疑われる場合：非空腹時総ビリルビン≦ULN x 1.2および空腹時総ビリルビン≦ULN x 1.5が許容される、 iv. アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) > ULN x 1.1、v. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) > ULN x 1.2、vi。 正常範囲内にないクレアチンキナーゼ（CK）（トロポニンTが陰性の場合、ULNとULN x 3の間のCK上昇を伴う志願者が含まれる場合があります）、およびvii。 甲状腺刺激ホルモン（TSH）が正常範囲外。
- ホルモン避妊薬、ヨウ化物、レボチロキシンを除く定期的な投薬
除外基準:
- -薬物または食物に対する重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の既知の履歴、またはその他の臨床的に重大なアレルギー（軽度の花粉症を除く）、
- -プロピルチオウラシル、リオシグアト、またはペルフェナジンの化合物または添加物に対する既知のアレルギー、
- 陽性のヒト免疫不全ウイルス（HIV）またはC型肝炎抗体スクリーニング、
- SCRでの薬物スクリーニング検査で陽性の結果、
- プロフィルチオウラシル、リオシグアト、またはペルフェナジン代謝酵素またはトランスポーターを誘導または阻害することが知られている物質を、それぞれの排泄半減期 (t1/2) の 5 倍未満または 2 週間 (どちらか長い方) の期間内に摂取した場合。 IMPの初回投与日、
- 血小板機能に影響を与える薬剤の摂取（例： NSAID) 最初のバイオマーカー血液サンプルの 2 週間前、
- -IMPの初回投与予定日の7日前までにグレープフルーツまたはその製品を適切に摂取し、暴露後48時間までそのような製品を控えると予想される不遵守、
- -IMP投与後1および/または48時間の訪問前24時間以内の喫煙、治療日のカフェイン消費、およびこれらの製品を控えるための予想される違反
- -訪問の24時間前からアルコールを控える必要があると予想される非遵守 1 暴露後48時間、または病的なアルコール消費
- -IMPの最初の投与を受ける予定日の30日前以内のIMPの使用、または別の薬物またはワクチンの臨床試験への積極的な登録。
プロピルチオウラシルに対する特定の禁忌
-無顆粒球症、血管炎、または肝細胞損傷の病歴
リオシグアトの特定の禁忌（上記以外）
- ホスホジエステラーゼ5（PDE5）阻害剤の使用
- 重度の肝障害
- 妊娠
- 硝酸塩またはNO供与体の使用
ペルフェナジンに対する特定の禁忌：
- ペルフェナジン、この物質クラスの他の薬、またはその賦形剤に対する過敏症
- 中枢神経抑制薬による急性中毒（例： アヘン剤、睡眠薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、神経弛緩薬、精神安定剤)、またはアルコール
- 血球または骨髄の重度の損傷
- 重度の肝疾患
- 憂鬱症
- 昏睡状態
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：他の
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：プロピルチオウラシル、リオシグアト、ペルフェナジンを投与された健康なボランティア
8人の健康なボランティアが含まれます。
最大 15 人の健康なボランティアがスクリーニングされ、8 人の曝露ボランティアという目標に到達します。
セックスは、潜在的な薬物間相互作用の短期評価に影響を与えるとは考えられていません。
したがって、女性と男性の参加者は未定義の割合で含まれます。
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プロピルチオウラシル、リオシグアト、ペルフェナジンの併用投与 治験薬（IMP）： プロピルチオウラシル：100mg、リオシグアト：1mg、ペルフェナジン：16mg
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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仰臥位での血圧の変化
時間枠：ベースラインと比較して、薬物投与後 0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2、3、および 4 時間 (1 ～ 2 分間隔で 3 回測定)
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仰臥位での血圧の変化 (プロピルチオウラシル、リオシグアト、およびペルフェナジン後の変化と比較した個々のベースライン)。
主要エンドポイントの分析は、完全な症例セットで行われます。
収縮期および拡張期血圧（仰臥位で5分以上）。
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ベースラインと比較して、薬物投与後 0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2、3、および 4 時間 (1 ～ 2 分間隔で 3 回測定)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血圧の経時変化
時間枠：ベースラインと比較した、薬物投与の 0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2、3、4、8、および 24 時間後の血圧
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24時間までの仰臥位での薬物投与後の血圧の経時変化
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ベースラインと比較した、薬物投与の 0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2、3、4、8、および 24 時間後の血圧
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病理誘発試験（傾斜台）
時間枠：トライアル1日目と2日目
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ベースラインと比較した、予想される Cmax での病理学的誘発試験 (ティルト テーブル)。
(前) 失神、収縮期/拡張期血圧の 20 mmHg / 10 mmHg を超える低下、または投与後の傾きテストでの心拍数の 30 bpm の増加への反応。
傾斜試験における最低収縮期血圧の差（70°）
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トライアル1日目と2日目
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心拍変動の変化
時間枠：トライアル1日目と2日目
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心拍変動の変化 (投与後のプロピルチオウラシル、リオシグアト、およびペルフェナジンと比較した個々のベースライン)。
投与後と比較した傾斜試験 (70° 位置) での最高心拍数とベースラインでの平均心拍数の差。
ベースラインと比較した薬物投与後の心拍変動 (ホルター心電図)。
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トライアル1日目と2日目
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Walter E. Haefeli, Prof. Dr.、University Hospital Heidelberg
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Casas AI, Geuss E, Kleikers PWM, Mencl S, Herrmann AM, Buendia I, Egea J, Meuth SG, Lopez MG, Kleinschnitz C, Schmidt HHHW. NOX4-dependent neuronal autotoxicity and BBB breakdown explain the superior sensitivity of the brain to ischemic damage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Nov 14;114(46):12315-12320. doi: 10.1073/pnas.1705034114. Epub 2017 Oct 31.
- Casas AI, Hassan AA, Larsen SJ, Gomez-Rangel V, Elbatreek M, Kleikers PWM, Guney E, Egea J, Lopez MG, Baumbach J, Schmidt HHHW. From single drug targets to synergistic network pharmacology in ischemic stroke. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 2;116(14):7129-7136. doi: 10.1073/pnas.1820799116. Epub 2019 Mar 20.
- Casas AI, Kleikers PW, Geuss E, Langhauser F, Adler T, Busch DH, Gailus-Durner V, de Angelis MH, Egea J, Lopez MG, Kleinschnitz C, Schmidt HH. Calcium-dependent blood-brain barrier breakdown by NOX5 limits postreperfusion benefit in stroke. J Clin Invest. 2019 Mar 18;129(4):1772-1778. doi: 10.1172/JCI124283. eCollection 2019 Mar 18.
- Kleinschnitz C, Grund H, Wingler K, Armitage ME, Jones E, Mittal M, Barit D, Schwarz T, Geis C, Kraft P, Barthel K, Schuhmann MK, Herrmann AM, Meuth SG, Stoll G, Meurer S, Schrewe A, Becker L, Gailus-Durner V, Fuchs H, Klopstock T, de Angelis MH, Jandeleit-Dahm K, Shah AM, Weissmann N, Schmidt HH. Post-stroke inhibition of induced NADPH oxidase type 4 prevents oxidative stress and neurodegeneration. PLoS Biol. 2010 Sep 21;8(9):e1000479. doi: 10.1371/journal.pbio.1000479.
- Langhauser F, Casas AI, Dao VT, Guney E, Menche J, Geuss E, Kleikers PWM, Lopez MG, Barabasi AL, Kleinschnitz C, Schmidt HHHW. A diseasome cluster-based drug repurposing of soluble guanylate cyclase activators from smooth muscle relaxation to direct neuroprotection. NPJ Syst Biol Appl. 2018 Feb 5;4:8. doi: 10.1038/s41540-017-0039-7. eCollection 2018.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- REPO STROKE I
- 2020-004557-73 (EUDRACT_NUMBER)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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