Mogelijke effecten van Propylthiouracil, Riociguat en Perphenazine op de circulatie van gezonde vrijwilligers (REPO-STROKE1)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18-64 jaar (y) inclusief op het moment van toestemming,
2. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 1 week na de toediening van het IMP of vrouwen die niet zwanger kunnen worden (WNCBP) of personen die overtuigend seksueel onthouding zijn .
3. Begrip, bekwaamheid en bereidheid om volledig te voldoen aan onderzoeksinterventies en -beperkingen, en
4. Vaardigheid om schriftelijke, persoonlijk ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming te geven om deel te nemen aan het onderzoek, in overeenstemming met de International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guideline E6, en toepasselijke regelgeving, voorafgaand aan eventuele interventies in verband met het onderzoek.

5. Gezonde vrijwilligers gedefinieerd als afwezigheid van:

   1. Klinisch significante of relevante afwijkingen in de medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek (bijv. hartgeruis), en laboratoriumevaluatie zoals beoordeeld door de onderzoeker,
   2. Medische stoornis waardoor het onwaarschijnlijk is dat de deelnemer het onderzoek volledig zal voltooien, of een aandoening die een onnodig risico met zich meebrengt als gevolg van het IMP of de interventies in het onderzoek,
   3. Klinisch relevante aanhoudende of klinisch relevante geschiedenis van lichamelijke of psychiatrische ziekte zoals beoordeeld door de onderzoeker,
   4. Bloeddruk < 110 mmHg systolisch of < 65 mmHg diastolisch, of bekende orthostatische ontregeling
   5. Geschiedenis van syncope
   6. Hartslag in rust < 50 bpm of > 90 bpm
   7. QTc-verlenging (> 460 ms)
   8. Bloedingsstoornissen
   9. Acute of chronische ziekte of klinisch relevante bevinding waarvan bekend is of verwacht wordt dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van profylthiouracil, riociguat of perfenazine verandert,
   10. Geschiedenis van erfelijke galactose-intolerantie, lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie
   11. Klinisch relevante bevindingen in een van de volgende onderzoeken bij SCR. (Kleine afwijkingen van laboratoriumwaarden van het normale bereik kunnen acceptabel zijn, als de onderzoeker oordeelt dat ze niet klinisch relevant zijn voor dit onderzoek.), i. Hemoglobine (Hb) < 12 g/dl (mannen) of < 11 g/dl (vrouwen), ii. Creatinine (Crea) klaring (Cl) < 60 ml/min (Cockcroft-Gault), iii. Bilirubine > bovengrens van normaal (ULN) x 1,2; In geval van verdenking op de ziekte van Gilbert: niet-nuchter totaal bilirubine ≤ ULN x 1,2 en nuchter totaal bilirubine ≤ ULN x 1,5 zijn acceptabel, iv. Alanineaminotransferase (ALAT) > ULN x 1,1, v. Aspartaataminotransferase (AST) > ULN x 1,2, vi. Creatinekinase (CK) niet binnen normale limieten (vrijwilligers met CK-verhogingen tussen ULN en ULN x 3 kunnen worden opgenomen als troponine T negatief is), en vii. Schildklierstimulerend hormoon (TSH) niet binnen normale grenzen.
   12. Reguliere medicatie behalve hormonale anticonceptie, jodide en levothyroxine

Uitsluitingscriteria:

1. Elke bekende voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op medicijnen of voedsel of andere klinisch significante allergieën (behalve milde vormen van hooikoorts),
2. Elke bekende allergie voor verbindingen of additieven van profylthiouracil, riociguat of perphenazine,
3. Een positief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis C-antilichaamscherm,
4. Een positief resultaat in de drugsscreeningstest bij SCR,
5. Elke inname van stoffen waarvan bekend is dat ze profylthiouracil, riociguat of perfenazine metaboliserende enzymen of transporteiwitten induceren of remmen binnen een periode van < 5 keer de respectieve eliminatiehalfwaardetijden (t1/2) of 2 weken (wat langer is) met betrekking tot de verwachte datum eerste dosis IMP,
6. Inname van medicatie met invloed op de bloedplaatjesfunctie (bijv. NSAID) binnen twee weken voorafgaand aan het eerste biomarkerbloedmonster,
7. Relevante consumptie van grapefruit of producten daarvan binnen 7 dagen voorafgaand aan de verwachte datum van de eerste dosis IMP en verwachte niet-naleving om af te zien van dergelijke producten tot 48 uur na blootstelling,
8. Roken binnen 24 uur voorafgaand aan het bezoek 1 en/of 48 uur na IMP-toediening, cafeïneconsumptie op de behandelingsdag en verwachte niet-naleving om af te zien van deze producten
9. Verwachte niet-adhesie om af te zien van alcohol 24 uur voorafgaand aan bezoek 1 tot 48 uur na blootstelling, of pathologische alcoholconsumptie
10. Gebruik van een IMP binnen 30 dagen vóór de verwachte datum van ontvangst van de eerste dosis IMP of actieve deelname aan een andere klinische studie met geneesmiddelen of vaccins.

11. Specifieke contra-indicaties voor propylthiouracil

    - Voorgeschiedenis van agranulocytose, vasculitis of levercelbeschadiging

12. Specifieke contra-indicaties voor riociguat (hierboven niet behandeld)

    • Gebruik van fosfodiësterase 5 (PDE5)-remmers
    • Ernstige leverschade
    • Zwangerschap
    • Gebruik van nitraten of NO-donoren

13. Specifieke contra-indicatie voor perfenazine:

    • Overgevoeligheid voor perfenazine, andere geneesmiddelen van deze stofklasse of een van de hulpstoffen
    • Acute intoxicatie met geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken (bijv. opiaten, hypnotica, antidepressiva, anti-epileptica, neuroleptica, kalmerende middelen) of alcohol
    • Ernstige beschadiging van bloedcellen of beenmerg
    • Ernstige leverziekte
    • Ernstige depressie
    • Comateuze toestand