Mulige virkninger af Propylthiouracil, Riociguat og Perphenazin på cirkulation af raske frivillige (REPO-STROKE1)

Inklusionskriterier:

1. Alder 18-64 år (y) inklusive på tidspunktet for samtykke,
2. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder, som er villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under behandlingen og i 1 uge efter administrationen af ​​IMP eller kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (WNCBP) eller personer, der er overbevisende seksuelt afholdende .
3. Forståelse, evne og vilje til fuldt ud at overholde forsøgsinterventioner og begrænsninger, og
4. Evne til at give skriftligt, personligt underskrevet og dateret informeret samtykke til at deltage i forsøget i overensstemmelse med International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guideline E6 og gældende regler forud for forsøgsrelaterede indgreb.

5. Raske frivillige defineret som fravær af:

   1. Klinisk signifikante eller relevante abnormiteter i sygehistorien, fysisk undersøgelse (f.eks. hjertemislyd) og laboratorieevaluering som vurderet af investigator,
   2. Medicinsk lidelse, der kan gøre det usandsynligt, at deltageren vil fuldføre forsøget fuldt ud, eller enhver tilstand, der udgør en unødig risiko fra IMP eller forsøgsinterventioner,
   3. Klinisk relevant igangværende eller klinisk relevant historie med fysisk eller psykiatrisk sygdom som vurderet af investigator,
   4. Blodtryk < 110 mmHg systolisk eller < 65 mmHg diastolisk, eller kendt ortostatisk dysregulering
   5. Historien om synkope
   6. Hvilepuls < 50 bpm eller > 90 bpm
   7. QTc-forlængelse (> 460 ms)
   8. Blødningsforstyrrelser
   9. Akut eller kronisk sygdom eller klinisk relevant fund, der vides eller forventes at ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af profylthiouracil, riociguat eller perphenazin,
   10. Anamnese med arvelig galactoseintolerance, laktasemangel eller glucose-galactose malabsorption
   11. Klinisk relevante fund i nogen af ​​følgende undersøgelser på SCR. (Mindre afvigelser af laboratorieværdier fra det normale område kan være acceptable, hvis det vurderes af investigator at være uden klinisk relevans for dette forsøg.) jeg. Hæmoglobin (Hb) < 12 g/dl (mænd) eller < 11 g/dl (hun), ii. Kreatinin (Crea) clearance (Cl) < 60 ml/min (Cockcroft-Gault), iii. Bilirubin > øvre normalgrænse (ULN) x 1,2; Ved mistanke om Gilberts sygdom: ikke-fastende total bilirubin ≤ ULN x 1,2 og fastende total bilirubin ≤ ULN x 1,5 er acceptable, iv. Alaninaminotransferase (ALT) > ULN x 1,1, v. Aspartataminotransferase (AST) > ULN x 1,2, vi. Kreatinkinase (CK) ikke inden for normale grænser (frivillige med CK-stigninger mellem ULN og ULN x 3 kan inkluderes, hvis troponin T er negativt), og vii. Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) ikke inden for normale grænser.
   12. Almindelig medicin bortset fra hormonel prævention, jodid og levothyroxin

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver kendt historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på medicin eller mad eller andre klinisk signifikante allergier (undtagen milde former for høfeber),
2. Enhver kendt allergi over for forbindelser eller tilsætningsstoffer af profylthiouracil, riociguat eller perphenazin,
3. En positiv screening for human immundefektvirus (HIV) eller hepatitis C-antistof,
4. Et positivt resultat i lægemiddelscreeningstesten på SCR,
5. Ethvert indtag af stoffer, der vides at inducere eller hæmme profylthiouracil-, riociguat- eller perphenazinmetaboliserende enzymer eller transportere inden for en periode på < 5 gange de respektive eliminationshalveringstider (t1/2) eller 2 uger (hvad der end er længere) med hensyn til den forventede dato for første dosis af IMP,
6. Indtagelse af medicin med indflydelse på blodpladefunktionen (f. NSAID) inden for to uger før den første biomarkørblodprøve,
7. Relevant indtagelse af grapefrugt eller produkter deraf inden for 7 dage før den forventede dato for første dosis af IMP og forventet manglende overholdelse at afstå fra sådanne produkter indtil 48 timer efter eksponering,
8. Rygning inden for 24 timer før besøg 1 og/eller 48 timer efter IMP-administration, koffeinforbrug på behandlingsdagen og forventet manglende overholdelse af at afstå fra disse produkter
9. Forventet manglende overholdelse af at afholde sig fra alkohol 24 timer før besøg 1 til 48 timer efter eksponering, eller patologisk alkoholforbrug
10. Brug af en IMP inden for 30 dage før den forventede dato for modtagelse af den første dosis af IMP eller aktiv tilmelding til et andet lægemiddel eller vaccine klinisk forsøg.

11. Specifikke kontraindikationer for propylthiouracil

    - Historie med agranulocytose, vaskulitis eller levercelleskade

12. Specifikke kontraindikationer for riociguat (ikke dækket ovenfor)

    • Anvendelse af phosphodiesterase 5 (PDE5) hæmmere
    • Alvorlig leverskade
    • Graviditet
    • Brug af nitrater eller NO donorer

13. Specifik kontraindikation for perphenazin:

    • Overfølsomhed over for perphenazin, andre lægemidler af denne stofklasse eller et eller flere af dets hjælpestoffer
    • Akut forgiftning med centraldepressive lægemidler (f. opiater, hypnotika, antidepressiva, antiepileptika, neuroleptika, beroligende midler) eller alkohol
    • Alvorlig beskadigelse af blodceller eller knoglemarv
    • Alvorlig leversygdom
    • Alvorlig depression
    • Komatøs tilstand