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Effets possibles du propylthiouracile, du riociguat et de la perphénazine sur la circulation des volontaires sains (REPO-STROKE1)

23 mars 2022 mis à jour par: Maastricht University

Évaluation clinique chez des volontaires sains des effets vasculaires synergiques potentiels du prOpylthiouracile, du riociguat et de la perphénazine, un médicament possible contre les AVC

Cet essai fait partie du projet Horizon 2020, REPO-TRIAL, sur la réutilisation in silico de médicaments basée sur des mécanismes dans des indications à besoins médicaux non satisfaits élevés. Ce projet vise à identifier les mécanismes causaux plutôt que symptomatiques de la maladie pour des interventions hautement précises et efficaces. Ici, un module de signalisation composé de la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de la signalisation GMP cyclique a été identifié comme étant impliqué dans la perturbation de la barrière hémato-encéphalique post-AVC et la mort neuronale. Il peut être ciblé en réaffectant trois médicaments, qui inhibent la formation excessive d'oxyde nitrique (NO) et de ROS, respectivement, et stimulent la formation de GMP cyclique neuroprotecteur compromis. Il est possible que deux des médicaments (riociguat, perphénazine) provoquent une baisse et un médicament une élévation de la tension artérielle (propylthiouracile) entraînant une baisse globale de la tension artérielle. En plus de cela, les trois médicaments peuvent agir en synergie sur la pression artérielle d'une manière auparavant non reconnue. Ces problèmes de sécurité potentiels, exprimés lors d'une réunion d'avis scientifique de l'Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux (BfArM), seront testés dans le cadre du présent essai de sécurité de phase I.

L'essai consiste en une visite de dépistage (SCR), une période de traitement et une visite EOT. Pendant la période de traitement, après une évaluation de base, des doses uniques des trois substances seront administrées simultanément. Des manœuvres de provocation (table basculante) seront effectuées dans le but de générer un maximum d'informations de sécurité sur les changements de pression artérielle induits par les médicaments. Parallèlement, un électrocardiogramme (ECG) de 24 h sera enregistré (Holter ECG) et des échantillons de sang seront prélevés pour des analyses exploratoires de biomarqueurs, la quantification du riociguat et des analyses pharmacocinétiques facultatives de la perphénazine et du propylthiouracile.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cet essai fait partie du projet Horizon 2020, REPO-TRIAL, sur la réutilisation in silico de médicaments basée sur des mécanismes dans des indications à besoins médicaux non satisfaits élevés. Ce projet vise à identifier les mécanismes causaux plutôt que symptomatiques de la maladie pour des interventions hautement précises et efficaces. Ici, un module de signalisation composé de la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de la signalisation GMP cyclique a été identifié comme étant impliqué dans la perturbation de la barrière hémato-encéphalique post-AVC et la mort neuronale. Il peut être ciblé en réaffectant trois médicaments, qui inhibent la formation excessive d'oxyde nitrique (NO) et de ROS, respectivement, et stimulent la formation de GMP cyclique neuroprotecteur compromis. Il est possible que deux des médicaments (riociguat, perphénazine) provoquent une baisse et un médicament une élévation de la tension artérielle (propylthiouracile) entraînant une baisse globale de la tension artérielle. En plus de cela, les trois médicaments peuvent agir en synergie sur la pression artérielle d'une manière auparavant non reconnue. Ces problèmes de sécurité potentiels, exprimés lors d'une réunion d'avis scientifique de l'Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux (BfArM), seront testés dans le cadre du présent essai de sécurité de phase I.

L'AVC ischémique est la première cause d'incapacité acquise à l'âge adulte (rapport OMS). À partir de 2020, une seule option de traitement pharmacologique approuvée, la thrombolyse intraveineuse (rtPA), est disponible. Cependant, la thrombolyse intraveineuse n'est utilisée que pour une fraction des patients victimes d'AVC compte tenu de ses critères d'inclusion stricts, de ses critères d'exclusion larges et du risque d'hémorragie intracrânienne iatrogène létale. Bien que la thérapie de recanalisation mécanique ait amélioré les résultats des patients, elle est également limitée par (i) des fenêtres de temps relativement étroites pour un traitement efficace, (ii) étant disponible uniquement pour les patients présentant des occlusions de gros vaisseaux et (iii) en nécessitant une infrastructure dédiée pour traiter ces les patients.

Compte tenu de ces limites, de nouvelles approches de la prise en charge des AVC sont nécessaires. L'intervention idéale serait (i) directement neuroprotectrice, (ii) réduirait le volume de l'infarctus cérébral, (iii) améliorerait les résultats neurologiques fonctionnels, (iv) augmenterait la survie, (v) serait sûre, c'est-à-dire qu'elle ne risquerait pas de provoquer une hémorragie secondaire, ( vi) être largement applicable, et (vii) logistiquement compatible avec la recanalisation. La NO synthase, NOS1, est suractivée, les NADPH oxydases, NOX4 et NOX5 sont induites et suractivées, les espèces anti-inflammatoires non stéroïdiennes réactives non stéroïdiennes oxygénées (ROS) se toxifient mutuellement ; une cible étant le sGC, qui est endommagé par l'oxydation pour ne plus contenir d'hème et ne répond plus au NO pour former du GMP cyclique neuroprotecteur (cGMP). Par conséquent, l'inhibition de NOS1 et de NOX4/5 et la réactivation de l'apo-sGC sans hème entraînent de manière synergique une stabilisation et une neuroprotection de la barrière hémato-encéphalique post-AVC.

Le réseau de signalisation NOX4/5-NOS1-sGC est requis pour le maintien de l'endothélium vasculaire et dérégulé après un AVC ischémique. Après un événement ischémique, les enzymes NOX4/5 et NOS sont suractivées et conduisent à une libération excessive de ROS in vivo. Ces ROS peuvent endommager plusieurs structures cellulaires, y compris la guanylate cyclase soluble (sGC), qui ne répond plus à l'oxyde nitrique (NO) pour former du GMP cyclique neuroprotecteur (cGMP). Par conséquent, l'inhibition pharmacologique préclinique de NOX4/5, NOS1 et la restauration de l'activité de sGC conduisent à des volumes d'infarctus réduits in vivo, en particulier lorsqu'ils sont administrés en association.

Les trois agents utilisés dans les expériences précliniques décrites, la perphénazine, le propylthiouracile et le riociguat, sont des médicaments approuvés utilisés pour des indications non liées à l'AVC. La perphénazine, un antipsychotique typique, et le propylthiouracile, un inhibiteur de la peroxydase thyroïdienne utilisé pour le traitement de l'hyperthyroïdie, ont déjà été identifiés comme des inhibiteurs hors cible de NOX4 et de NOS, respectivement. Riociguat, approuvé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et de l'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HPTEC), est un stimulateur sGC de première classe.

Compte tenu des preuves précliniques d'une thérapie combinée basée sur un réseau de signalisation composée de perphénazine, de propylthiouracile et de riociguat, les chercheurs émettent l'hypothèse que l'utilisation combinée de ces substances en tant que traitement complémentaire à la norme de soins actuelle réduira le volume de l'infarctus et améliorer la fonction neurologique chez les patients ayant subi un AVC ischémique.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

8

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Heidelberg, Allemagne, 69120
        • Universitätsklinikum Heidelberg - Medizinische Klinik

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 64 ans (ADULTE)

Accepte les volontaires sains

Oui

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Âgé de 18 à 64 ans (y) inclus au moment du consentement,
  2. Hommes et femmes en âge de procréer qui sont disposés à utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 1 semaine après l'administration de l'IMP ou femmes non en âge de procréer (WNCBP) ou personnes abstinentes sexuellement de manière convaincante .
  3. Compréhension, capacité et volonté de se conformer pleinement aux interventions et aux restrictions de l'essai, et
  4. Capacité à fournir un consentement éclairé écrit, signé personnellement et daté pour participer à l'essai, conformément à la directive E6 de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH) sur les bonnes pratiques cliniques (BPC) et aux réglementations applicables, avant toute intervention liée à l'essai.

  5. Volontaires sains définis par l'absence de :

    1. Anomalies cliniquement significatives ou pertinentes dans les antécédents médicaux, l'examen physique (par ex. souffle cardiaque), et l'évaluation en laboratoire telle qu'évaluée par l'investigateur,
    2. Trouble médical qui peut rendre le participant peu susceptible de terminer complètement l'essai, ou toute condition qui présente un risque excessif de l'IMP ou des interventions d'essai,
    3. Antécédents cliniquement pertinents en cours ou cliniquement pertinents de maladie physique ou psychiatrique, tels que jugés par l'investigateur,
    4. Pression artérielle < 110 mmHg systolique ou < 65 mmHg diastolique, ou dysrégulation orthostatique connue
    5. Antécédents de syncope
    6. Fréquence cardiaque au repos < 50 bpm ou > 90 bpm
    7. Allongement QTc (> 460 ms)
    8. Troubles hémorragiques
    9. Maladie aiguë ou chronique ou découverte cliniquement pertinente connue ou susceptible de modifier l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du prophylthiouracile, du riociguat ou de la perphénazine,
    10. Antécédents d'intolérance héréditaire au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose
    11. Résultats cliniquement pertinents dans l'une des enquêtes suivantes au SCR. (Des écarts mineurs des valeurs de laboratoire par rapport à la plage normale peuvent être acceptables, s'ils sont jugés par l'investigateur comme n'ayant aucune pertinence clinique pour cet essai.), je. Hémoglobine (Hb) < 12 g/dl (hommes) ou < 11 g/dl (femmes), ii. Clairance de la créatinine (Créa) (Cl) < 60 ml/min (Cockcroft-Gault), iii. Bilirubine > limite supérieure de la normale (LSN) x 1,2 ; En cas de suspicion de maladie de Gilbert : une bilirubine totale non à jeun ≤ LSN x 1,2 et une bilirubine totale à jeun ≤ LSN x 1,5 sont acceptables, iv. Alanine aminotransférase (ALT) > LSN x 1,1, v. Aspartate aminotransférase (AST) > LSN x 1,2, vi. La créatine kinase (CK) n'est pas dans les limites normales (les volontaires avec des élévations de la CK entre la LSN et la LSN x 3 peuvent être inclus si la troponine T est négative), et vii. Hormone stimulant la thyroïde (TSH) hors des limites normales.
    12. Médicaments réguliers à l'exception de la contraception hormonale, de l'iodure et de la lévothyroxine

Critère d'exclusion:

  1. Tout antécédent connu de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères à des médicaments ou à des aliments ou toute autre allergie cliniquement significative (à l'exception des formes légères de rhume des foins),
  2. Toute allergie connue aux composés ou additifs du prophylthiouracile, du riociguat ou de la perphénazine,
  3. Un dépistage positif du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de l'hépatite C,
  4. Un résultat positif au test de dépistage de drogue au SCR,
  5. Tout apport de substances connues pour induire ou inhiber les enzymes ou les transporteurs métabolisant le prophylthiouracile, le riociguat ou la perphénazine pendant une période < 5 fois les demi-vies d'élimination respectives (t1/2) ou 2 semaines (la plus longue des deux) par rapport à la durée attendue date de la première dose d'IMP,
  6. Prise de médicaments ayant un impact sur la fonction plaquettaire (par ex. AINS) dans les deux semaines précédant le premier prélèvement sanguin de biomarqueur,
  7. Consommation pertinente de pamplemousse ou de produits dérivés dans les 7 jours précédant la date prévue de la première dose d'IMP et non-conformité attendue pour s'abstenir de ces produits jusqu'à 48 heures après l'exposition,
  8. Tabagisme dans les 24 h précédant la visite 1 et/ou 48 h après l'administration de l'IMP, consommation de caféine le jour du traitement et non-conformité attendue pour s'abstenir de ces produits
  9. Non-observance attendue pour s'abstenir de boire de l'alcool 24 h avant la visite 1 jusqu'à 48 h après l'exposition, ou consommation pathologique d'alcool
  10. Utilisation d'un IMP dans les 30 jours précédant la date prévue de réception de la première dose d'IMP ou inscription active à un autre essai clinique de médicament ou de vaccin.

  11. Contre-indications spécifiques au propylthiouracile

    - Antécédents d'agranulocytose, de vascularite ou de lésions des cellules hépatiques

  12. Contre-indications spécifiques au riociguat (non couvertes ci-dessus)

    • Utilisation d'inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5)
    • Lésions hépatiques graves
    • Grossesse
    • Utilisation de nitrates ou de donneurs de NO

  13. Contre-indication spécifique à la perphénazine :

    • Hypersensibilité à la perphénazine, à d'autres médicaments de cette classe de substances ou à l'un de ses excipients
    • Intoxication aiguë par des dépresseurs centraux (par ex. opiacés, hypnotiques, antidépresseurs, antiépileptiques, neuroleptiques, tranquillisants), ou alcool
    • Lésions graves des cellules sanguines ou de la moelle osseuse
    • Maladie hépatique sévère
    • Dépression sévère
    • État comateux

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: AUTRE
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Volontaires sains recevant du propylthiouracile, du riociguat et de la perphénazine
Huit volontaires sains seront inclus. Jusqu'à 15 volontaires sains seront dépistés pour atteindre l'objectif de 8 volontaires exposés. Le sexe ne devrait pas avoir d'impact sur l'évaluation à court terme des interactions médicamenteuses potentielles. Par conséquent, les participants féminins et masculins seront inclus dans une proportion indéfinie.
Médicament: Propylthiouracile, Riociguat, Perphénazine

Administration de propylthiouracile, riociguat et perphénazine en association

Médicament expérimental (IMP) :

Propylthiouracile : 100 mg, Riociguat : 1 mg, Perphénazine : 16 mg

Autres noms:
  • Propyl, Adempas

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de la pression artérielle en position couchée
Délai: 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3 et 4 heures après l'administration du médicament par rapport à la valeur initiale (mesuré en triple à 1-2 minutes d'intervalle)
Modification de la pression artérielle en décubitus dorsal (ligne de base individuelle par rapport aux modifications après propylthiouracile, riociguat et perphénazine). L'analyse du critère d'évaluation principal sera effectuée dans l'ensemble de cas complet. Pression artérielle systolique et diastolique (en position couchée pendant ≥ 5 minutes).
0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3 et 4 heures après l'administration du médicament par rapport à la valeur initiale (mesuré en triple à 1-2 minutes d'intervalle)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évolution temporelle de la tension artérielle
Délai: Tension artérielle à 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après l'administration du médicament par rapport à la ligne de base
Évolution temporelle de la pression artérielle après l'administration du médicament en décubitus dorsal pendant 24 heures maximum
Tension artérielle à 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 8 et 24 heures après l'administration du médicament par rapport à la ligne de base
Test de provocation pathologique (table basculante)
Délai: Jour d'essai 1 et 2
Test de provocation pathologique (table basculante) à la Cmax anticipée, par rapport à la ligne de base. Réponse à la position verticale de (pré)syncope, diminution de la pression artérielle systolique/diastolique de > 20 mmHg/10 mmHg, ou augmentation de la fréquence cardiaque de > 30 bpm dans le test d'inclinaison post-dose. Différence entre la pression artérielle systolique la plus basse dans le test d'inclinaison (70 °)
Jour d'essai 1 et 2
Modification de la variabilité de la fréquence cardiaque
Délai: Jour d'essai 1 et 2
Modification de la variabilité de la fréquence cardiaque (ligne de base individuelle par rapport au propylthiouracile, au riociguat et à la perphénazine post-dose). Différence entre la fréquence cardiaque la plus élevée lors du test d'inclinaison (position à 70 °) et la fréquence cardiaque moyenne au départ par rapport à la dose post. Variabilité de la fréquence cardiaque après l'administration du médicament par rapport à la ligne de base (Holter ECG).
Jour d'essai 1 et 2

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Maastricht University

Collaborateurs

European Commission

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Walter E. Haefeli, Prof. Dr., University Hospital Heidelberg

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

18 mars 2021

Achèvement primaire (RÉEL)

28 février 2022

Achèvement de l'étude (RÉEL)

28 février 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

23 février 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

26 février 2021

Première publication (RÉEL)

1 mars 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

4 avril 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

23 mars 2022

Dernière vérification

1 mars 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • REPO STROKE I
  • 2020-004557-73 (EUDRACT_NUMBER)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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