Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Możliwy wpływ propylotiouracylu, riocyguatu i perfenazyny na krążenie zdrowych ochotników (REPO-STROKE1)

23 marca 2022 zaktualizowane przez: Maastricht University

Ocena kliniczna u zdrowych ochotników potencjalnego synergicznego działania naczyniowego propylotiouracylu, riocyguatu i perfenazyny jako możliwego leku na udar mózgu

To badanie jest częścią projektu „Horyzont 2020”, REPO-TRIAL, dotyczącego in silico, opartego na mechanizmach zmiany przeznaczenia leków w przypadku wskazań o dużej niezaspokojonej potrzebie medycznej. Projekt ten ma na celu zidentyfikowanie przyczynowych, a nie objawowych mechanizmów chorobowych w celu wysoce precyzyjnych i skutecznych interwencji. Tutaj zidentyfikowano moduł sygnalizacyjny składający się z tworzenia reaktywnych form tlenu (ROS) i cyklicznej sygnalizacji GMP, który jest zaangażowany w poudarowe przerwanie bariery krew-mózg i śmierć neuronów. Można go ukierunkować, zmieniając przeznaczenie trzech leków, które hamują odpowiednio nadmierne tworzenie tlenku azotu (NO) i RFT oraz stymulują upośledzone tworzenie cyklicznego GMP neuroprotekcyjnego. Jest możliwe, że dwa leki (riocyguat, perfenazyna) mogą powodować spadek, a jeden lek podwyższenie ciśnienia krwi (propylotiouracyl), co prowadzi do ogólnego spadku ciśnienia krwi. Co więcej, te trzy leki mogą działać synergistycznie na ciśnienie krwi w wcześniej nierozpoznany sposób. Te potencjalne obawy dotyczące bezpieczeństwa, wyrażone podczas naukowego spotkania konsultacyjnego przez Federalny Instytut ds. Leków i Wyrobów Medycznych (BfArM), zostaną przetestowane w obecnej fazie I próby bezpieczeństwa.

Badanie składa się z wizyty przesiewowej (SCR), okresu leczenia i wizyty EOT. W okresie leczenia, po ocenie wyjściowej, będą podawane jednocześnie pojedyncze dawki wszystkich trzech substancji. Manewry prowokacyjne (stół przechylny) będą wykonywane w celu uzyskania maksymalnych informacji dotyczących bezpieczeństwa wywołanych lekami zmian ciśnienia krwi. Równocześnie zostanie zarejestrowany 24-godzinny elektrokardiogram (EKG) (EKG metodą Holtera) i pobrane zostaną próbki krwi do eksploracyjnych analiz biomarkerów, ilościowego oznaczenia riocyguatu oraz opcjonalnie do analiz farmakokinetycznych perfenazyny i propylotiouracylu.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

To badanie jest częścią projektu „Horyzont 2020”, REPO-TRIAL, dotyczącego in silico, opartego na mechanizmach zmiany przeznaczenia leków w przypadku wskazań o dużej niezaspokojonej potrzebie medycznej. Projekt ten ma na celu zidentyfikowanie przyczynowych, a nie objawowych mechanizmów chorobowych w celu wysoce precyzyjnych i skutecznych interwencji. Tutaj zidentyfikowano moduł sygnalizacyjny składający się z tworzenia reaktywnych form tlenu (ROS) i cyklicznej sygnalizacji GMP, który jest zaangażowany w poudarowe przerwanie bariery krew-mózg i śmierć neuronów. Można go ukierunkować, zmieniając przeznaczenie trzech leków, które hamują odpowiednio nadmierne tworzenie tlenku azotu (NO) i RFT oraz stymulują upośledzone tworzenie cyklicznego GMP neuroprotekcyjnego. Jest możliwe, że dwa leki (riocyguat, perfenazyna) mogą powodować spadek, a jeden lek podwyższenie ciśnienia krwi (propylotiouracyl), co prowadzi do ogólnego spadku ciśnienia krwi. Co więcej, te trzy leki mogą działać synergistycznie na ciśnienie krwi w wcześniej nierozpoznany sposób. Te potencjalne obawy dotyczące bezpieczeństwa, wyrażone podczas naukowego spotkania konsultacyjnego przez Federalny Instytut ds. Leków i Wyrobów Medycznych (BfArM), zostaną przetestowane w obecnej fazie I próby bezpieczeństwa.

Udar niedokrwienny mózgu jest główną przyczyną nabytej niepełnosprawności w wieku dorosłym (raport WHO). Od 2020 roku dostępna jest tylko jedna zatwierdzona opcja leczenia farmakologicznego, tromboliza dożylna (rtPA). Jednak tromboliza dożylna jest stosowana tylko u części pacjentów z udarem, ze względu na ścisłe kryteria włączenia, szerokie kryteria wykluczenia oraz ryzyko śmiertelnego jatrogennego krwawienia wewnątrzczaszkowego. Chociaż terapia mechanicznej rekanalizacji poprawiła wyniki pacjentów, jest również ograniczona przez (i) stosunkowo wąskie okna czasowe dla skutecznego leczenia, (ii) jest dostępna tylko dla pacjentów z niedrożnością dużych naczyń oraz (iii) wymaga specjalnej infrastruktury do leczenia tych pacjenci.

Biorąc pod uwagę te ograniczenia, istnieje potrzeba nowego podejścia do leczenia udaru. Idealna interwencja (i) byłaby bezpośrednio neuroprotekcyjna, (ii) zmniejszała objętość zawału mózgu, (iii) poprawiała czynnościowe wyniki neurologiczne, (iv) zwiększała przeżywalność, (v) była bezpieczna, tj. nie wiązałaby się z ryzykiem spowodowania wtórnego krwawienia ( vi) mieć szerokie zastosowanie oraz (vii) być logistycznie kompatybilne z rekanalizacją. Syntaza NO, NOS1, jest nadmiernie aktywowana, oksydazy NADPH, NOX4 i NOX5 są indukowane i nadmiernie aktywowane, reaktywne niesteroidowe, przeciwzapalne formy tlenu (ROS) pochodzące od NO i NOX toksykują się nawzajem; jednym celem jest sGC, który jest uszkodzony przez utlenianie, aby nie zawierał już hemu i nie odpowiadał już na NO, tworząc neuroprotekcyjny cykliczny GMP (cGMP). W konsekwencji hamowanie NOS1 i NOX4/5 oraz reaktywacja wolnej od hemu apo-sGC synergistycznie skutkuje stabilizacją bariery krew-mózg po udarze i neuroprotekcją.

Sieć sygnalizacyjna NOX4/5-NOS1-sGC jest wymagana do utrzymania śródbłonka naczyniowego i ulega rozregulowaniu po udarze niedokrwiennym. Po incydencie niedokrwiennym enzymy NOX4/5 i NOS są nadmiernie aktywowane i prowadzą do nadmiernego uwalniania RFT in vivo. Takie ROS mogą uszkadzać wiele struktur komórkowych, w tym rozpuszczalną cyklazę guanylanową (sGC), która nie reaguje już na tlenek azotu (NO), tworząc neuroprotekcyjny cykliczny GMP (cGMP). W konsekwencji przedkliniczne farmakologiczne hamowanie NOX4/5, NOS1 i przywrócenie aktywności sGC prowadzi do zmniejszenia objętości zawału in vivo, zwłaszcza przy podawaniu w skojarzeniu.

Trzy środki stosowane w opisanych doświadczeniach przedklinicznych, perfenazyna, propylotiouracyl i riocyguat, są zatwierdzonymi lekami stosowanymi we wskazaniach niezwiązanych z udarem. Perfenazyna, typowy lek przeciwpsychotyczny, i propylotiouracyl, inhibitor peroksydazy tarczycowej stosowany w leczeniu nadczynności tarczycy, zostały wcześniej zidentyfikowane jako niedocelowe inhibitory, odpowiednio, NOX4 i NOS. Riociguat, zatwierdzony do leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) i przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego (CTEPH), jest pierwszym w swojej klasie stymulatorem sGC.

Biorąc pod uwagę przedkliniczne dowody na terapię skojarzoną opartą na sieci sygnalizacyjnej, składającą się z perfenazyny, propylotiouracylu i riocyguatu, badacze postawili hipotezę, że łączne stosowanie tych substancji jako leczenia dodatkowego do obecnego standardu opieki zmniejszy objętość zawału i poprawić funkcję neurologiczną u pacjentów z udarem niedokrwiennym.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

8

Faza

  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Niemcy
      • Heidelberg, Niemcy, 69120
        • Universitätsklinikum Heidelberg - Medizinische Klinik

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat do 64 lata (DOROSŁY)

Akceptuje zdrowych ochotników

Tak

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Wiek 18-64 lata (y) włącznie w momencie wyrażenia zgody,
  2. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy chcą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po podaniu IMP lub kobiety nie w wieku rozrodczym (WNCBP) lub osoby o przekonującej abstynencji seksualnej .
  3. Zrozumienie, zdolność i chęć pełnego przestrzegania próbnych interwencji i ograniczeń oraz
  4. Zdolność do wyrażenia pisemnej, własnoręcznie podpisanej i opatrzonej datą świadomej zgody na udział w badaniu, zgodnie z wytycznymi E6 Międzynarodowej Konferencji w sprawie Harmonizacji (ICH) Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) i obowiązującymi przepisami, przed wszelkimi interwencjami związanymi z badaniem.

  5. Zdrowi ochotnicy definiowani jako brak:

    1. Klinicznie istotne lub istotne nieprawidłowości w historii choroby, badanie fizykalne (np. szmer serca) oraz ocena laboratoryjna według oceny badacza,
    2. Zaburzenie medyczne, które może uniemożliwić uczestnikowi pełne ukończenie badania lub jakikolwiek stan, który stwarza nadmierne ryzyko związane z IMP lub interwencjami w badaniu,
    3. Klinicznie istotna trwająca lub istotna klinicznie historia chorób fizycznych lub psychicznych według oceny badacza,
    4. Ciśnienie krwi < 110 mmHg skurczowe lub < 65 mmHg rozkurczowe lub znana dysregulacja ortostatyczna
    5. Historia omdleń
    6. Tętno spoczynkowe < 50 uderzeń na minutę lub > 90 uderzeń na minutę
    7. Wydłużenie odstępu QTc (> 460 ms)
    8. Zaburzenia krwawienia
    9. Ostra lub przewlekła choroba lub istotne klinicznie odkrycie, o którym wiadomo lub oczekuje się, że zmieni wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie profilaktylu, riocyguatu lub perfenazyny,
    10. Historia dziedzicznej nietolerancji galaktozy, niedoboru laktazy lub zespołu złego wchłaniania glukozy-galaktozy
    11. Klinicznie istotne ustalenia w którymkolwiek z poniższych badań w SCR. (Niewielkie odchylenia wartości laboratoryjnych od normy mogą być dopuszczalne, jeśli badacz uzna, że ​​nie mają znaczenia klinicznego w tym badaniu). I. Hemoglobina (Hb) < 12 g/dl (mężczyźni) lub < 11 g/dl (kobiety), ii. Klirens kreatyniny (Crea) (Cl) < 60 ml/min (Cockcroft-Gault), iii. Bilirubina > górna granica normy (GGN) x 1,2; W przypadku podejrzenia choroby Gilberta dopuszczalne jest bilirubina całkowita na czczo ≤ GGN x 1,2 i bilirubina całkowita na czczo ≤ GGN x 1,5, iv. Aminotransferaza alaninowa (ALT) > GGN x 1,1, v. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) > GGN x 1,2, vi. Kinaza kreatynowa (CK) poza prawidłowym zakresem (ochotnicy ze zwiększoną aktywnością CK między ULN a ULN x 3 mogą być uwzględnieni, jeśli troponina T jest ujemna) oraz vii. Hormon stymulujący tarczycę (TSH) poza normą.
    12. Regularne przyjmowanie leków z wyjątkiem antykoncepcji hormonalnej, jodku i lewotyroksyny

Kryteria wyłączenia:

  1. Jakakolwiek znana historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na leki lub pokarm lub jakiekolwiek inne klinicznie istotne alergie (z wyjątkiem łagodnych postaci kataru siennego),
  2. Wszelkie znane alergie na związki lub dodatki profilaktycznego tiouracylu, riocyguatu lub perfenazyny,
  3. Pozytywny wynik badania przesiewowego w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C,
  4. Pozytywny wynik testu przesiewowego na obecność narkotyków w SCR,
  5. Jakiekolwiek spożycie substancji, o których wiadomo, że indukują lub hamują enzymy lub transportery metabolizujące profilaktyl, riocyguat lub perfenazynę w okresie < 5-krotności odpowiedniego okresu półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) lub 2 tygodni (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) w odniesieniu do oczekiwanego datę pierwszej dawki IMP,
  6. Przyjmowanie leków wpływających na czynność płytek krwi (np. NLPZ) w ciągu dwóch tygodni przed pierwszą próbką krwi z biomarkerem,
  7. Odpowiednie spożycie grejpfruta lub jego przetworów w ciągu 7 dni przed przewidywaną datą pierwszej dawki IMP i spodziewane nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących powstrzymania się od takich produktów do 48 h po narażeniu,
  8. Palenie w ciągu 24 h przed wizytą 1 i/lub 48 h po podaniu IMP, spożycie kofeiny w dniu zabiegu oraz oczekiwana niezgodność z rezygnacją z tych produktów
  9. Spodziewane nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących powstrzymania się od alkoholu 24 h przed wizytą 1 do 48 h po ekspozycji lub patologiczne spożycie alkoholu
  10. Stosowanie IMP w ciągu 30 dni przed spodziewaną datą otrzymania pierwszej dawki IMP lub aktywne włączenie do innego badania klinicznego leku lub szczepionki.

  11. Szczególne przeciwwskazania do stosowania propylotiouracylu

    - Historia agranulocytozy, zapalenia naczyń lub uszkodzenia komórek wątroby

  12. Specyficzne przeciwwskazania do riocyguatu (nie omówione powyżej)

    • Stosowanie inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE5).
    • Ciężkie uszkodzenie wątroby
    • Ciąża
    • Stosowanie azotanów lub dawców NO

  13. Specyficzne przeciwwskazania do perfenazyny:

    • Nadwrażliwość na perfenazynę, inne leki z tej grupy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
    • Ostre zatrucie lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (np. opiaty, leki nasenne, przeciwdepresyjne, przeciwpadaczkowe, neuroleptyki, uspokajające) lub alkohol
    • Ciężkie uszkodzenie komórek krwi lub szpiku kostnego
    • Ciężka choroba wątroby
    • Ciężka depresja
    • Stan śpiączki

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: INNY
  • Przydział: NA
  • Model interwencyjny: POJEDYNCZA_GRUPA
  • Maskowanie: NIC

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
EKSPERYMENTALNY: Zdrowi ochotnicy otrzymujący propylotiouracyl, riocyguat i perfenazynę
Zostanie włączonych ośmiu zdrowych ochotników. Do 15 zdrowych ochotników zostanie poddanych badaniu przesiewowemu, aby osiągnąć docelową liczbę 8 narażonych ochotników. Nie oczekuje się, aby płeć miała wpływ na krótkoterminową ocenę potencjalnych interakcji między lekami. Dlatego uczestnicy płci żeńskiej i męskiej zostaną uwzględnieni w nieokreślonej proporcji.
Lek: Propylotiouracyl, riocyguat, perfenazyna

Podawanie propylotiouracylu, riocyguatu i perfenazyny w połączeniu

Badany produkt leczniczy (IMP):

Propylotiouracyl: 100 mg, Riocyguat: 1 mg, Perfenazyna: 16 mg

Inne nazwy:
  • Propycyl, Adempas

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana ciśnienia krwi w pozycji leżącej
Ramy czasowe: 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3 i 4 godziny po podaniu leku w porównaniu z wartością wyjściową (mierzone w trzech powtórzeniach w odstępie 1-2 minut)
Zmiana ciśnienia krwi w pozycji leżącej (indywidualna linia wyjściowa w porównaniu ze zmianami po propylotiouracylu, riocyguacie i perfenazynie). Analiza głównego punktu końcowego zostanie przeprowadzona w pełnym zestawie przypadków. Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi (w pozycji leżącej przez ≥ 5 minut).
0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3 i 4 godziny po podaniu leku w porównaniu z wartością wyjściową (mierzone w trzech powtórzeniach w odstępie 1-2 minut)

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Przebieg ciśnienia krwi w czasie
Ramy czasowe: Ciśnienie krwi po 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu leku w porównaniu z wartością wyjściową
Przebieg czasowy ciśnienia krwi po podaniu leku w pozycji leżącej do 24 godzin
Ciśnienie krwi po 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 8 i 24 godzinach po podaniu leku w porównaniu z wartością wyjściową
Test prowokacji patologicznej (stół przechylny)
Ramy czasowe: Dzień próbny 1 i 2
Patologiczny test prowokacyjny (tabela pochyleniowa) przy przewidywanym Cmax w porównaniu z wartością wyjściową. Odpowiedź na pozycję pionową (stan przed)omdleniowy, spadek skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi o > 20 mmHg / 10 mmHg lub przyspieszenie akcji serca o > 30 uderzeń na minutę w teście pochyleniowym po podaniu dawki. Różnica między najniższym skurczowym ciśnieniem krwi w teście pochyleniowym (70°)
Dzień próbny 1 i 2
Zmiana zmienności rytmu serca
Ramy czasowe: Dzień próbny 1 i 2
Zmiana zmienności rytmu serca (indywidualna wartość wyjściowa w porównaniu z po podaniu dawki propylotiouracylu, riocyguatu i perfenazyny). Różnica między najwyższą częstością akcji serca w teście pochyleniowym (pozycja 70°) a średnią częstością akcji serca na początku badania w porównaniu z po podaniu dawki. Zmienność rytmu serca po podaniu leku w porównaniu z wartością wyjściową (EKG Holtera).
Dzień próbny 1 i 2

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Maastricht University

Współpracownicy

European Commission

Śledczy

  • Główny śledczy: Walter E. Haefeli, Prof. Dr., University Hospital Heidelberg

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (RZECZYWISTY)

18 marca 2021

Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)

28 lutego 2022

Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)

28 lutego 2022

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

23 lutego 2021

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

26 lutego 2021

Pierwszy wysłany (RZECZYWISTY)

1 marca 2021

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (RZECZYWISTY)

4 kwietnia 2022

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

23 marca 2022

Ostatnia weryfikacja

1 marca 2022

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • REPO STROKE I
  • 2020-004557-73 (EUDRACT_NUMBER)

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Propylotiouracyl, riocyguat, perfenazyna

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Gambia

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj