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건강한 지원자의 순환에 대한 Propylthiouracil, Riociguat 및 Perphenazine의 가능한 영향 (REPO-STROKE1)

2022년 3월 23일 업데이트: Maastricht University

가능한 뇌졸중 약물인 PrOpylthiouracil, Riociguat 및 Perphenazine의 잠재적인 상승적 혈관 효과에 대한 건강한 지원자에 대한 임상 평가

이 시험은 Horizon 2020 프로젝트인 REPO-TRIAL의 일부로, 미충족 의료 수요가 높은 적응증에서 메커니즘 기반 약물 용도 변경에 대한 인실리코(in-silico)에 관한 것입니다. 이 프로젝트는 매우 정확하고 효과적인 개입을 위해 증상적 질병 메커니즘이 아닌 인과적 질병 메커니즘을 식별하는 것을 목표로 합니다. 여기에서 반응성 산소종(ROS) 형성과 순환 GMP 신호로 구성된 신호 모듈이 뇌졸중 후 혈액-뇌-장벽 파괴 및 신경세포 사멸에 관여하는 것으로 확인되었습니다. 산화질소(NO) 및 ROS 형성의 초과를 각각 억제하고 손상된 신경 보호 순환 GMP 형성을 자극하는 세 가지 약물을 용도 변경하여 표적으로 삼을 수 있습니다. 두 가지 약물(riociguat, perphenazine)은 혈압 강하를 일으킬 수 있고 한 가지 약물(propylthiouracil)은 전반적인 혈압 강하를 유발하는 혈압 상승을 유발할 수 있습니다. 게다가 세 가지 약물은 이전에 인식되지 않은 방식으로 혈압에 시너지 효과를 낼 수 있습니다. BfArM(Federal Institute for Drugs and Medical Devices)의 과학적 자문 회의에서 표현된 이러한 잠재적 안전 문제는 현재 1상 안전 시험에서 테스트되어야 합니다.

시험은 스크리닝 방문(SCR), 치료 기간 및 EOT 방문으로 구성됩니다. 치료 기간 동안 기준선 평가 후 세 가지 물질 모두의 단일 용량이 동시에 투여됩니다. 도발 기동(기울기 테이블)은 약물 유발 혈압 변화에 대한 최대 안전 정보 생성을 목표로 수행됩니다. 동시에, 24시간 심전도(ECG)가 기록되고(Holter ECG) 탐색적 바이오마커 분석, 리오시구아트의 정량화, 및 페르페나진 및 프로필티오우라실의 선택적 약동학 분석을 위해 혈액 샘플이 채취될 것입니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

이 시험은 Horizon 2020 프로젝트인 REPO-TRIAL의 일부로, 미충족 의료 수요가 높은 적응증에서 메커니즘 기반 약물 용도 변경에 대한 인실리코(in-silico)에 관한 것입니다. 이 프로젝트는 매우 정확하고 효과적인 개입을 위해 증상적 질병 메커니즘이 아닌 인과적 질병 메커니즘을 식별하는 것을 목표로 합니다. 여기에서 반응성 산소종(ROS) 형성과 순환 GMP 신호로 구성된 신호 모듈이 뇌졸중 후 혈액-뇌-장벽 파괴 및 신경세포 사멸에 관여하는 것으로 확인되었습니다. 산화질소(NO) 및 ROS 형성의 초과를 각각 억제하고 손상된 신경 보호 순환 GMP 형성을 자극하는 세 가지 약물을 용도 변경하여 표적으로 삼을 수 있습니다. 두 가지 약물(riociguat, perphenazine)은 혈압 강하를 일으킬 수 있고 한 가지 약물(propylthiouracil)은 전반적인 혈압 강하를 유발하는 혈압 상승을 유발할 수 있습니다. 게다가 세 가지 약물은 이전에 인식되지 않은 방식으로 혈압에 시너지 효과를 낼 수 있습니다. BfArM(Federal Institute for Drugs and Medical Devices)의 과학적 자문 회의에서 표현된 이러한 잠재적 안전 문제는 현재 1상 안전 시험에서 테스트되어야 합니다.

허혈성 뇌졸중은 성인기 후천성 장애의 주요 원인입니다(WHO 보고서). 2020년 현재 승인된 약물 치료 옵션은 정맥 혈전 용해제(rtPA)뿐입니다. 그러나 정맥 혈전 용해제는 엄격한 포함 기준, 광범위한 제외 기준 및 치명적인 의원성 두개내 출혈의 위험이 있는 뇌졸중 환자의 일부에게만 사용됩니다. 기계적 재개통 요법은 환자 결과를 개선했지만 (i) 효과적인 치료를 위한 상대적으로 좁은 시간 창, (ii) 큰 혈관 폐색 환자에게만 제공됨, (iii) 이러한 치료를 위한 전용 인프라가 필요하다는 제한도 있습니다. 환자.

이러한 한계를 고려할 때 뇌졸중 관리에 대한 새로운 접근 방식이 필요합니다. 이상적인 개입은 (i) 직접적으로 신경을 보호하고, (ii) 뇌경색 부피를 줄이고, (iii) 기능적 신경학적 결과를 개선하고, (iv) 생존을 증가시키고, (v) 안전해야 합니다. 즉, 2차 출혈을 일으킬 위험이 없습니다. vi) 광범위하게 적용 가능하고 (vii) 재관통과 논리적으로 호환 가능해야 합니다. NO 합성효소, NOS1은 과활성화되고, NADPH 옥시다제, NOX4 및 NOX5는 유도 및 과활성화되고, NO 및 NOX 유래 반응성 비스테로이드성 항염증 약물 산소 종(ROS)은 서로를 독살합니다. 하나의 표적은 산화적으로 손상되어 더 이상 헴을 함유하지 않고 더 이상 NO에 반응하지 않아 신경보호 순환 GMP(cGMP)를 형성하는 sGC입니다. 결과적으로, NOS1 및 NOX4/5를 억제하고 헴이 없는 apo-sGC를 재활성화하면 상승적으로 뇌졸중 후 혈뇌장벽 안정화 및 신경보호가 발생합니다.

NOX4/5-NOS1-sGC 신호 네트워크는 혈관 내피 유지에 필요하며 허혈성 뇌졸중 후 조절 장애가 있습니다. 허혈성 사건 후 NOX4/5 및 NOS 효소가 과활성화되어 생체 내에서 ROS가 과도하게 방출됩니다. 이러한 ROS는 가용성 구아닐레이트 시클라제(sGC)를 비롯한 여러 세포 구조를 손상시킬 수 있으며, 이는 더 이상 산화질소(NO)에 반응하지 않아 신경 보호 고리형 GMP(cGMP)를 형성합니다. 결과적으로, NOX4/5, NOS1의 전임상 약리학적 억제 및 sGC 활성의 회복은 특히 조합하여 투여될 때 생체 내 경색 부피를 감소시킵니다.

설명된 전임상 실험에 사용된 세 가지 제제인 페르페나진, 프로필티오우라실 및 리오시구아트는 비뇌졸중 관련 적응증에 사용되는 승인된 의약품입니다. 전형적인 항정신병 약물인 Perphenazine과 갑상선 기능 항진증 치료에 사용되는 갑상선 과산화효소 억제제인 ​​propylthiouracil은 이전에 각각 NOX4와 NOS의 비표적 억제제로 확인되었습니다. 폐동맥 고혈압(PAH) 및 만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH) 치료제로 승인된 리오시구앗은 동급 최초의 sGC 자극제이다.

페르페나진, 프로필티오우라실 및 리오시구아트로 구성된 신호 네트워크 기반 병용 요법에 대한 전임상 증거를 고려할 때, 연구자들은 현재 치료 표준에 대한 추가 치료로서 이러한 물질의 병용 사용이 경색 양을 줄이고 허혈성 뇌졸중 환자의 신경학적 기능을 개선합니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

8

단계

  • 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 독일
      • Heidelberg, 독일, 69120
        • Universitätsklinikum Heidelberg - Medizinische Klinik

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 (성인)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

예

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준:

  1. 동의 시점을 포함하여 18-64세(y),
  2. 치료 중 및 IMP 투여 후 1주 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용할 의향이 있는 가임 남성 및 여성 또는 가임 여성이 아닌 여성(WNCBP) 또는 설득력 있게 성적으로 금욕한 개인 .
  3. 시험 개입 및 제한 사항을 완전히 준수할 수 있는 이해, 능력 및 의지, 그리고
  4. 임상시험 관련 중재에 앞서 ICH(International Conference on Harmonization) GCP(Good Clinical Practice) 가이드라인 E6 및 해당 규정에 따라 임상시험 참여에 대한 서면, 서명 및 날짜가 기재된 정보에 입각한 동의서를 제공할 수 있는 능력.

  5. 부재로 정의된 건강한 지원자:

    1. 병력, 신체 검사(예: 심잡음) 및 조사자가 평가한 실험실 평가,
    2. 참가자가 시험을 완전히 완료할 가능성이 없는 의학적 장애 또는 IMP 또는 시험 개입으로 인한 과도한 위험을 나타내는 모든 상태,
    3. 조사자가 판단한 임상적으로 관련된 진행 중이거나 임상적으로 관련된 신체 또는 정신 질환 이력,
    4. 수축기 혈압 < 110mmHg 또는 이완기 혈압 < 65mmHg 또는 알려진 기립 조절 장애
    5. 실신의 역사
    6. 안정시 심박수 < 50bpm 또는 > 90bpm
    7. QTc 연장(> 460ms)
    8. 출혈 장애
    9. 프로필티오우라실, 리오시구아트 또는 페르페나진의 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 변경하는 것으로 알려졌거나 예상되는 급성 또는 만성 질환 또는 임상적으로 관련된 소견,
    10. 유전성 갈락토스 불내성, 락타아제 결핍 또는 포도당-갈락토스 흡수 장애의 병력
    11. SCR에서 다음 조사에서 임상적으로 관련된 소견. (정상 범위에서 실험실 값의 약간의 편차는 조사자가 이 시험과 임상적 관련성이 없다고 판단하는 경우 허용될 수 있습니다.), 나. 헤모글로빈(Hb) < 12g/dl(남성) 또는 < 11g/dl(여성), ii. 크레아티닌(Crea) 청소율(Cl) < 60 ml/min(Cockcroft-Gault), iii. 빌리루빈 > 정상 상한(ULN) x 1.2; 길버트병이 의심되는 경우: 비공복 총 빌리루빈 ≤ ULN x 1.2 및 공복 총 빌리루빈 ≤ ULN x 1.5가 허용됨, iv. 알라닌 아미노전이효소(ALT) > ULN x 1.1, v. 아스파테이트 아미노전이효소(AST) > ULN x 1.2, vi. 크레아틴 키나제(CK)가 정상 범위 내에 있지 않음(ULN과 ULN x 3 사이의 CK 상승이 있는 자원자는 트로포닌 T가 음성인 경우 포함될 수 있음), vii. 갑상선 자극 호르몬(TSH)이 정상 범위 내에 있지 않습니다.
    12. 호르몬 피임, 요오드화물 및 레보티록신을 제외한 일반 약물

제외 기준:

  1. 약물이나 음식에 대한 심각한 알레르기 또는 아나필락시스 반응 또는 기타 임상적으로 중요한 알레르기(경미한 형태의 건초열 제외)의 알려진 병력,
  2. prophylthiouracil, riociguat 또는 perphenazine의 화합물 또는 첨가제에 대한 모든 알려진 알레르기,
  3. 양성 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 C형 간염 항체 검사,
  4. SCR에서 약물 스크리닝 테스트에서 양성 결과,
  5. prophylthiouracil, riociguat 또는 perphenazine 대사 효소 또는 수송체를 유도하거나 억제하는 것으로 알려진 물질을 각각의 제거 반감기(t1/2)의 5배 미만 또는 예상되는 2주(둘 중 더 긴 기간) 내에 섭취 IMP의 첫 투여 날짜,
  6. 혈소판 기능에 영향을 미치는 약물 섭취(예: NSAID) 첫 번째 바이오마커 혈액 샘플 전 2주 이내,
  7. IMP의 첫 번째 투여 예상 날짜 이전 7일 이내에 자몽 또는 그 제품의 관련 소비 및 노출 후 48시간까지 이러한 제품을 자제할 것으로 예상되는 비순응,
  8. 방문 1 전 24시간 이내 및/또는 IMP 투여 후 48시간 이내 흡연, 치료 당일 카페인 소비, 및 이들 제품을 삼갈 것으로 예상되는 비순응
  9. 1차 방문 24시간 전부터 노출 후 48시간까지 알코올 섭취를 자제할 것으로 예상되는 불순응 또는 병적 알코올 소비
  10. IMP의 첫 번째 용량을 받거나 다른 약물 또는 백신 임상 시험에 적극적으로 등록하는 예상 날짜 이전 30일 이내에 IMP를 사용합니다.

  11. 프로필티오우라실에 대한 특정 금기 사항

    - 무과립구증, 혈관염 또는 간세포 손상의 병력

  12. riociguat에 대한 특정 금기 사항(위에서 다루지 않음)

    • 포스포디에스테라아제 5(PDE5) 억제제 사용
    • 심한 간 손상
    • 임신
    • 질산염 또는 NO 기증자 사용

  13. 페르페나진에 대한 특정 금기 사항:

    • 페르페나진, 이 물질 종류의 다른 약물 또는 그 부형제에 대한 과민증
    • 중추억제제에 의한 급성 중독(예. 아편제, 최면제, 항우울제, 항경련제, 신경이완제, 진정제) 또는 알코올
    • 혈액 세포 또는 골수의 심각한 손상
    • 심한 간 질환
    • 심한 우울증
    • 혼수 상태

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 다른
  • 할당: NA
  • 중재 모델: 단일_그룹
  • 마스킹: 없음

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 프로필티오우라실, 리오시구아트 및 페르페나진을 투여받는 건강한 지원자
8명의 건강한 지원자가 포함될 것입니다. 노출된 자원봉사자 8명의 목표에 도달하기 위해 최대 15명의 건강한 자원봉사자를 선별할 것입니다. 성별은 잠재적인 약물 간 상호 작용의 단기 평가에 영향을 미치지 않을 것으로 예상됩니다. 따라서 여성 및 남성 참가자는 정의되지 않은 비율로 포함됩니다.
의약품: 프로필티오우라실, 리오시구아트, 페르페나진

프로필티오우라실, 리오시구아트 및 페르페나진 병용 투여

연구 의약품(IMP):

프로필티오우라실: 100mg, 리오시구아트: 1mg, 페르페나진: 16mg

다른 이름들:
  • 프로필, 아뎀파스

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
누운 자세에서 혈압의 변화
기간: 베이스라인과 비교하여 약물 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2, 3 및 4시간(1-2분 간격으로 3회 측정)
누운 자세에서 혈압의 변화(프로필티오우라실, 리오시구아트 및 페르페나진 이후의 변화와 비교한 개별 기준선). 1차 평가변수 분석은 전체 케이스 세트에서 수행됩니다. 수축기 및 확장기 혈압(누운 자세에서 5분 이상).
베이스라인과 비교하여 약물 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2, 3 및 4시간(1-2분 간격으로 3회 측정)

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
혈압의 시간 경과
기간: 기준선과 비교하여 약물 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 8 및 24시간에서의 혈압
최대 24시간 동안 누운 자세에서 약물 투여 후 혈압의 시간 경과
기준선과 비교하여 약물 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 8 및 24시간에서의 혈압
병적 도발 테스트(틸트 테이블)
기간: 평가판 1일 및 2일
기준선과 비교하여 예상 Cmax에서 병리학적 도발 테스트(틸트 테이블). (전)실신의 직립 자세에 대한 반응, 수축기/이완기 혈압 > 20 mmHg / 10 mmHg 감소, 또는 투여 후 기울기 테스트에서 심박수 > 30 bpm 증가. 기울기 테스트에서 최저 수축기 혈압의 차이(70°)
평가판 1일 및 2일
심박 변이도의 변화
기간: 평가판 1일 및 2일
심박 변이도의 변화(프로필티오우라실, 리오시구아트 및 페르페나진 투여 후와 비교한 개별 기준선). 틸트 테스트(70° 위치)에서 최고 심박수와 투여 후 비교 기준선에서의 평균 심박수 사이의 차이. 베이스라인(Holter ECG)과 비교한 약물 투여 후 심박수 변동성.
평가판 1일 및 2일

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Maastricht University

협력자

European Commission

수사관

  • 수석 연구원: Walter E. Haefeli, Prof. Dr., University Hospital Heidelberg

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2021년 3월 18일

기본 완료 (실제)

2022년 2월 28일

연구 완료 (실제)

2022년 2월 28일

연구 등록 날짜

최초 제출

2021년 2월 23일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2021년 2월 26일

처음 게시됨 (실제)

2021년 3월 1일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2022년 4월 4일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2022년 3월 23일

마지막으로 확인됨

2022년 3월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • REPO STROKE I
  • 2020-004557-73 (EUDRACT_NUMBER)

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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