Mögliche Auswirkungen von Propylthiouracil, Riociguat und Perphenazin auf die Zirkulation gesunder Freiwilliger (REPO-STROKE1)

Einschlusskriterien:

1. Alter 18-64 Jahre (J) einschließlich zum Zeitpunkt der Zustimmung,
2. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die bereit sind, während der Behandlung und für 1 Woche nach der Verabreichung des IMP eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, oder Frauen nicht im gebärfähigen Alter (WNCBP) oder Personen, die überzeugend sexuell abstinent sind .
3. Verständnis, Fähigkeit und Bereitschaft, Studieninterventionen und -beschränkungen vollständig einzuhalten, und
4. Fähigkeit, vor allen studienbezogenen Eingriffen eine schriftliche, persönlich unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie gemäß der Richtlinie E6 für gute klinische Praxis (GCP) der International Conference on Harmonization (ICH) und den geltenden Vorschriften abzugeben.

5. Gesunde Freiwillige, definiert als Fehlen von:

   1. Klinisch signifikante oder relevante Anomalien in der Krankengeschichte, körperliche Untersuchung (z. Herzgeräusch) und Laborbewertung, wie vom Prüfarzt beurteilt,
   2. Medizinische Störung, die es unwahrscheinlich macht, dass der Teilnehmer die Studie vollständig abschließt, oder eine Erkrankung, die ein unangemessenes Risiko durch den IMP oder Studieninterventionen darstellt,
   3. Klinisch relevante laufende oder klinisch relevante Vorgeschichte einer körperlichen oder psychiatrischen Erkrankung, wie vom Prüfarzt beurteilt,
   4. Blutdruck < 110 mmHg systolisch oder < 65 mmHg diastolisch oder bekannte orthostatische Dysregulation
   5. Geschichte der Synkope
   6. Ruhepuls < 50 bpm oder > 90 bpm
   7. QTc-Verlängerung (> 460 ms)
   8. Blutungsstörungen
   9. Akute oder chronische Erkrankung oder klinisch relevanter Befund, von dem bekannt ist oder erwartet wird, dass er die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Prophylthiouracil, Riociguat oder Perphenazin verändert,
   10. Geschichte der hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption
   11. Klinisch relevante Befunde in einer der folgenden Untersuchungen bei SCR. (Geringfügige Abweichungen der Laborwerte vom Normalbereich können akzeptabel sein, wenn sie vom Prüfarzt als klinisch nicht relevant für diese Studie beurteilt werden.), ich. Hämoglobin (Hb) < 12 g/dl (Männer) oder < 11 g/dl (Frauen), ii. Kreatinin (Crea)-Clearance (Cl) < 60 ml/min (Cockcroft-Gault), iii. Bilirubin > obere Normgrenze (ULN) x 1,2; Bei Verdacht auf Gilbert-Krankheit: Nicht-Nüchtern-Gesamtbilirubin ≤ ULN x 1,2 und Nüchtern-Gesamtbilirubin ≤ ULN x 1,5 sind akzeptabel, iv. Alanin-Aminotransferase (ALT) > ULN x 1,1, v. Aspartat-Aminotransferase (AST) > ULN x 1,2, vi. Kreatinkinase (CK) außerhalb der normalen Grenzen (Freiwillige mit CK-Erhöhungen zwischen ULN und ULN x 3 können eingeschlossen werden, wenn Troponin T negativ ist) und vii. Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) außerhalb der normalen Grenzen.
   12. Regelmäßige Medikation mit Ausnahme von hormoneller Empfängnisverhütung, Jodid und Levothyroxin

Ausschlusskriterien:

1. Jede bekannte Vorgeschichte von schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen auf Medikamente oder Lebensmittel oder andere klinisch signifikante Allergien (außer leichten Formen von Heuschnupfen),
2. Alle bekannten Allergien gegen Verbindungen oder Zusatzstoffe von Prophylthiouracil, Riociguat oder Perphenazin,
3. Ein positives Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder Hepatitis-C-Antikörper-Screening,
4. Ein positives Ergebnis im Drogentest beim SCR,
5. Jegliche Einnahme von Substanzen, die bekanntermaßen Prophylthiouracil, Riociguat oder Perphenazin metabolisierende Enzyme oder Transporter induzieren oder hemmen, innerhalb eines Zeitraums von < dem 5-fachen der jeweiligen Eliminationshalbwertszeit (t1/2) oder 2 Wochen (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) im Hinblick auf die erwartete Datum der ersten IMP-Dosis,
6. Einnahme von Medikamenten mit Einfluss auf die Thrombozytenfunktion (z. NSAID) innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Biomarker-Blutentnahme,
7. Relevanter Verzehr von Grapefruit oder daraus hergestellten Produkten innerhalb von 7 Tagen vor dem erwarteten Datum der ersten IMP-Dosis und erwartete Nichteinhaltung, solche Produkte bis 48 Stunden nach der Exposition zu unterlassen,
8. Rauchen innerhalb von 24 h vor Besuch 1 und/oder 48 h nach IMP-Verabreichung, Koffeinkonsum am Behandlungstag und erwarteter Verstoß gegen diese Produkte
9. Erwartete Nonadhärenz zum Verzicht auf Alkohol 24 h vor Besuch 1 bis 48 h nach Exposition oder pathologischem Alkoholkonsum
10. Verwendung eines IMP innerhalb von 30 Tagen vor dem erwarteten Datum des Erhalts der ersten IMP-Dosis oder aktive Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Arzneimitteln oder Impfstoffen.

11. Spezifische Kontraindikationen für Propylthiouracil

    - Vorgeschichte von Agranulozytose, Vaskulitis oder Leberzellschädigung

12. Spezifische Kontraindikationen für Riociguat (oben nicht behandelt)

    • Verwendung von Phosphodiesterase 5 (PDE5)-Hemmern
    • Schwerer Leberschaden
    • Schwangerschaft
    • Verwendung von Nitraten oder NO-Donatoren

13. Spezifische Kontraindikation für Perphenazin:

    • Überempfindlichkeit gegen Perphenazin, andere Arzneimittel dieser Substanzklasse oder einen der sonstigen Bestandteile
    • Akute Intoxikation mit zentral dämpfenden Medikamenten (z. Opiate, Hypnotika, Antidepressiva, Antiepileptika, Neuroleptika, Tranquilizer) oder Alkohol
    • Schwere Schädigung von Blutzellen oder Knochenmark
    • Schwere Lebererkrankung
    • Schwere Depressionen
    • Komazustand