Posibles efectos del propiltiouracilo, riociguat y perfenazina en la circulación de voluntarios sanos (REPO-STROKE1)
Evaluación clínica en voluntarios sanos de los posibles efectos vasculares sinérgicos del propiltiouracilo, el riociguat y la perfenazina, un posible medicamento para el ACV
Este ensayo es parte del proyecto Horizon 2020, REPO-TRIAL, sobre la reutilización de fármacos basada en mecanismos in-silico en indicaciones de alta necesidad médica no satisfecha. Este proyecto tiene como objetivo identificar los mecanismos causales de la enfermedad, en lugar de los sintomáticos, para intervenciones altamente precisas y efectivas. Aquí se ha identificado que un módulo de señalización compuesto por la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la señalización de GMP cíclico está involucrado en la interrupción de la barrera hematoencefálica posterior al accidente cerebrovascular y la muerte neuronal. Se puede abordar mediante la reutilización de tres fármacos, que inhiben la formación excesiva de óxido nítrico (NO) y ROS, respectivamente, y estimulan la formación de GMP cíclico neuroprotector comprometido. Es posible que dos de los medicamentos (riociguat, perfenazina) puedan causar una caída y un medicamento una elevación de la presión arterial (propiltiouracilo) que provoque una caída general de la presión arterial. Además de eso, los tres medicamentos pueden tener sinergia en la presión arterial de una manera previamente no reconocida. Estos posibles problemas de seguridad, expresados en una reunión de asesoramiento científico del Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos (BfArM), se probarán en el presente ensayo de seguridad de fase I.
El ensayo consta de una visita de selección (SCR), un período de tratamiento y una visita EOT. En el período de tratamiento, después de una evaluación inicial, se administrarán simultáneamente dosis únicas de las tres sustancias. Se realizarán maniobras de provocación (tilt table) con el objetivo de generar la máxima información de seguridad sobre los cambios de presión arterial inducidos por fármacos. Al mismo tiempo, se registrará un electrocardiograma (ECG) de 24 h (Holter ECG) y se extraerán muestras de sangre para análisis exploratorios de biomarcadores, cuantificación de riociguat y análisis farmacocinéticos opcionales de perfenazina y propiltiouracilo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este ensayo es parte del proyecto Horizon 2020, REPO-TRIAL, sobre la reutilización de fármacos basada en mecanismos in-silico en indicaciones de alta necesidad médica no satisfecha. Este proyecto tiene como objetivo identificar los mecanismos causales de la enfermedad, en lugar de los sintomáticos, para intervenciones altamente precisas y efectivas. Aquí se ha identificado que un módulo de señalización compuesto por la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la señalización de GMP cíclico está involucrado en la interrupción de la barrera hematoencefálica posterior al accidente cerebrovascular y la muerte neuronal. Se puede abordar mediante la reutilización de tres fármacos, que inhiben la formación excesiva de óxido nítrico (NO) y ROS, respectivamente, y estimulan la formación de GMP cíclico neuroprotector comprometido. Es posible que dos de los medicamentos (riociguat, perfenazina) puedan causar una caída y un medicamento una elevación de la presión arterial (propiltiouracilo) que provoque una caída general de la presión arterial. Además de eso, los tres medicamentos pueden tener sinergia en la presión arterial de una manera previamente no reconocida. Estos posibles problemas de seguridad, expresados en una reunión de asesoramiento científico del Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos (BfArM), se probarán en el presente ensayo de seguridad de fase I.
El accidente cerebrovascular isquémico es la principal causa de discapacidad adquirida en la edad adulta (informe de la OMS). A partir de 2020, solo está disponible una opción de tratamiento farmacológico aprobada, la trombólisis intravenosa (rtPA). Sin embargo, la trombólisis intravenosa se usa solo para una fracción de pacientes con accidente cerebrovascular debido a sus estrictos criterios de inclusión, amplios criterios de exclusión y el riesgo de hemorragia intracraneal iatrogénica letal. Si bien la terapia de recanalización mecánica ha mejorado los resultados de los pacientes, también está limitada por (i) ventanas de tiempo relativamente estrechas para un tratamiento efectivo, (ii) estar disponible solo para pacientes con oclusiones de vasos grandes y (iii) al requerir una infraestructura dedicada para tratar estos pacientes
Dadas estas limitaciones, existe la necesidad de nuevos enfoques para el tratamiento del ictus. La intervención ideal (i) sería directamente neuroprotectora, (ii) reduciría el volumen del infarto cerebral, (iii) mejoraría los resultados neurológicos funcionales, (iv) aumentaría la supervivencia, (v) sería segura, es decir, no correría el riesgo de causar hemorragia secundaria, ( vi) ser ampliamente aplicable, y (vii) logísticamente compatible con la recanalización. La NO sintasa, NOS1, se sobreactiva, las NADPH oxidasas, NOX4 y NOX5 se inducen y se sobreactivan, las especies reactivas de oxígeno (ROS) de fármacos antiinflamatorios no esteroideos derivados de NO y NOX se intoxican entre sí; un objetivo es sGC, que se daña oxidativamente para que ya no contenga hemo y ya no responda al NO para formar GMP cíclico neuroprotector (cGMP). En consecuencia, la inhibición de NOS1 y NOX4/5, y la reactivación sinérgica de apo-sGC sin hemo dan como resultado una estabilización y neuroprotección de la barrera hematoencefálica posterior al accidente cerebrovascular.
La red de señalización NOX4/5-NOS1-sGC es necesaria para el mantenimiento del endotelio vascular y está desregulada después de un accidente cerebrovascular isquémico. Después de un evento isquémico, las enzimas NOX4/5 y NOS se sobreactivan y conducen a una liberación excesiva de ROS in vivo. Tales ROS pueden dañar múltiples estructuras celulares, incluida la guanilato ciclasa soluble (sGC), que ya no responde al óxido nítrico (NO) para formar GMP cíclico neuroprotector (cGMP). En consecuencia, la inhibición farmacológica preclínica de NOX4/5, NOS1 y la restauración de la actividad de sGC conducen a volúmenes de infarto reducidos in vivo, especialmente cuando se administran en combinación.
Los tres agentes utilizados en los experimentos preclínicos descritos, perfenazina, propiltiouracilo y riociguat, son medicamentos aprobados para indicaciones no relacionadas con el accidente cerebrovascular. La perfenazina, un antipsicótico típico, y el propiltiouracilo, un inhibidor de la peroxidasa tiroidea utilizado para el tratamiento del hipertiroidismo, se han identificado previamente como inhibidores fuera del objetivo de NOX4 y NOS, respectivamente. Riociguat, aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC), es un estimulador de sGC de primera clase.
Dada la evidencia preclínica de una terapia combinada basada en una red de señalización que consta de perfenazina, propiltiouracilo y riociguat, los investigadores plantean la hipótesis de que el uso combinado de estas sustancias como tratamiento adicional al estándar de atención actual reducirá el volumen del infarto y mejorar la función neurológica en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Heidelberg, Alemania, 69120
- Universitätsklinikum Heidelberg - Medizinische Klinik
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad 18-64 años (y) inclusive en el momento del consentimiento,
- Hombres y mujeres en edad fértil que estén dispuestos a usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el tratamiento y durante 1 semana después de la administración del IMP o mujeres que no están en edad fértil (WNCBP) o individuos que son convincentemente abstinentes sexualmente .
- Comprensión, capacidad y voluntad para cumplir plenamente con las intervenciones y restricciones del ensayo, y
- Capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito, firmado personalmente y fechado para participar en el ensayo, de acuerdo con la Guía E6 de Buenas Prácticas Clínicas (GCP) de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) y las reglamentaciones aplicables, antes de cualquier intervención relacionada con el ensayo.
Voluntarios sanos definidos como la ausencia de:
- Anomalías clínicamente significativas o relevantes en la historia clínica, exploración física (p. soplo cardíaco), y evaluación de laboratorio según lo evaluado por el investigador,
- Trastorno médico que puede hacer que el participante tenga pocas probabilidades de completar completamente el ensayo, o cualquier condición que presente un riesgo indebido debido al IMP o las intervenciones del ensayo.
- Historia clínicamente relevante en curso o clínicamente relevante de enfermedad física o psiquiátrica según lo juzgado por el investigador,
- Presión arterial < 110 mmHg sistólica o < 65 mmHg diastólica, o desregulación ortostática conocida
- Historia del síncope
- Frecuencia cardíaca en reposo < 50 lpm o > 90 lpm
- Prolongación QTc (> 460 ms)
- trastornos hemorrágicos
- Enfermedad aguda o crónica o hallazgo clínicamente relevante que se sabe o se espera que modifique la absorción, distribución, metabolismo o excreción de profiltiouracilo, riociguat o perfenazina,
- Antecedentes de intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa
- Hallazgos clínicamente relevantes en cualquiera de las siguientes investigaciones en SCR. (Las desviaciones menores de los valores de laboratorio del rango normal pueden ser aceptables, si el investigador considera que no tienen relevancia clínica para este ensayo). i. Hemoglobina (Hb) < 12 g/dl (hombres) o < 11 g/dl (mujeres), ii. Aclaramiento de creatinina (Crea) (Cl) < 60 ml/min (Cockcroft-Gault), iii. Bilirrubina > límite superior de lo normal (LSN) x 1,2; En caso de sospecha de enfermedad de Gilbert: bilirrubina total sin ayuno ≤ LSN x 1,2 y bilirrubina total en ayunas ≤ LSN x 1,5 son aceptables, iv. Alanina aminotransferasa (ALT) > ULN x 1,1, v. Aspartato aminotransferasa (AST) > ULN x 1,2, vi. La creatina quinasa (CK) no está dentro de los límites normales (se pueden incluir voluntarios con elevaciones de CK entre ULN y ULN x 3 si la troponina T es negativa), y vii. La hormona estimulante de la tiroides (TSH) no está dentro de los límites normales.
- Medicación habitual excepto anticonceptivos hormonales, yoduro y levotiroxina
Criterio de exclusión:
- Cualquier historial conocido de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a medicamentos o alimentos o cualquier otra alergia clínicamente significativa (excepto formas leves de fiebre del heno),
- Cualquier alergia conocida a compuestos o aditivos de profiltiouracilo, riociguat o perfenazina,
- Una prueba positiva de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o la hepatitis C,
- Un resultado positivo en la prueba de detección de drogas en SCR,
- Cualquier ingesta de sustancias que se sabe que inducen o inhiben las enzimas metabolizadoras o transportadoras de profiltiouracilo, riociguat o perfenazina en un período de < 5 veces la vida media de eliminación respectiva (t1/2) o 2 semanas (lo que sea más largo) con respecto a la esperada fecha de la primera dosis de IMP,
- Ingesta de medicación con impacto en la función plaquetaria (p. NSAID) dentro de las dos semanas anteriores a la primera muestra de sangre biomarcador,
- Consumo relevante de pomelo o productos derivados dentro de los 7 días anteriores a la fecha esperada de la primera dosis de IMP y el incumplimiento esperado de abstenerse de tales productos hasta 48 h después de la exposición,
- Fumar dentro de las 24 h previas a la visita 1 y/o 48 h posteriores a la administración de IMP, consumo de cafeína el día del tratamiento e incumplimiento esperado para abstenerse de estos productos
- Incumplimiento esperado para abstenerse de beber alcohol 24 h antes de la visita 1 hasta 48 h después de la exposición o consumo patológico de alcohol
- Uso de un IMP dentro de los 30 días anteriores a la fecha esperada de recibir la primera dosis de IMP o inscripción activa en otro ensayo clínico de medicamento o vacuna.
Contraindicaciones específicas del propiltiouracilo
- Antecedentes de agranulocitosis, vasculitis o daño de las células hepáticas
Contraindicaciones específicas del riociguat (no cubiertas anteriormente)
- Uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5)
- Daño hepático severo
- El embarazo
- Uso de nitratos o donadores de NO
Contraindicación específica de la perfenazina:
- Hipersensibilidad a la perfenazina, a otros fármacos de esta clase de sustancias o a alguno de sus excipientes
- Intoxicación aguda con fármacos depresores centrales (p. opiáceos, hipnóticos, antidepresivos, antiepilépticos, neurolépticos, tranquilizantes) o alcohol
- Daño severo de las células sanguíneas o de la médula ósea
- Enfermedad hepática grave
- Depresión severa
- estado comatoso
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: OTRO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Voluntarios sanos que reciben propiltiouracilo, riociguat y perfenazina
Se incluirán ocho voluntarios sanos.
Se examinarán hasta 15 voluntarios sanos para alcanzar la meta de 8 voluntarios expuestos.
No se espera que el sexo tenga un impacto en la evaluación a corto plazo de las posibles interacciones farmacológicas.
Por lo tanto, se incluirán participantes femeninos y masculinos en una proporción indefinida.
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Administración de propiltiouracilo, riociguat y perfenazina en combinación Medicamento en investigación (PMI): Propiltiouracilo: 100 mg, Riociguat: 1 mg, Perfenazina: 16 mg
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio de la presión arterial en posición supina
Periodo de tiempo: 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3 y 4 horas después de la administración del fármaco en comparación con el inicio (medido por triplicado con 1-2 minutos de diferencia)
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Cambio de la presión arterial en posición supina (línea de base individual en comparación con los cambios después de propiltiouracilo, riociguat y perfenazina).
El análisis del punto final primario se realizará en el conjunto completo de casos.
Presión arterial sistólica y diastólica (en posición supina durante ≥ 5 minutos).
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0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3 y 4 horas después de la administración del fármaco en comparación con el inicio (medido por triplicado con 1-2 minutos de diferencia)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evolución temporal de la presión arterial
Periodo de tiempo: Presión arterial a las 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la administración del fármaco en comparación con el valor inicial
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Evolución temporal de la presión arterial después de la administración del fármaco en posición supina durante un máximo de 24 horas
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Presión arterial a las 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 8 y 24 horas después de la administración del fármaco en comparación con el valor inicial
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Prueba de provocación patológica (mesa basculante)
Periodo de tiempo: Día de prueba 1 y 2
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Prueba de provocación patológica (mesa basculante) a la Cmáx prevista, en comparación con la línea de base.
Respuesta a la posición erguida de (pre)síncope, disminución de la presión arterial sistólica/diastólica de > 20 mmHg/10 mmHg, o aumento de la frecuencia cardíaca de > 30 lpm en la prueba de inclinación posterior a la dosis.
Diferencia entre la presión arterial sistólica más baja en la prueba de inclinación (70°)
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Día de prueba 1 y 2
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Cambio de la variabilidad de la frecuencia cardíaca
Periodo de tiempo: Día de prueba 1 y 2
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Cambio en la variabilidad de la frecuencia cardíaca (línea de base individual en comparación con la posdosis de propiltiouracilo, riociguat y perfenazina).
Diferencia entre la frecuencia cardíaca más alta en la prueba de inclinación (posición de 70°) y la frecuencia cardíaca media al inicio en comparación con la posdosis.
Variabilidad de la frecuencia cardiaca tras la administración del fármaco en comparación con la basal (Holter ECG).
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Día de prueba 1 y 2
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Walter E. Haefeli, Prof. Dr., University Hospital Heidelberg
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Casas AI, Geuss E, Kleikers PWM, Mencl S, Herrmann AM, Buendia I, Egea J, Meuth SG, Lopez MG, Kleinschnitz C, Schmidt HHHW. NOX4-dependent neuronal autotoxicity and BBB breakdown explain the superior sensitivity of the brain to ischemic damage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Nov 14;114(46):12315-12320. doi: 10.1073/pnas.1705034114. Epub 2017 Oct 31.
- Casas AI, Hassan AA, Larsen SJ, Gomez-Rangel V, Elbatreek M, Kleikers PWM, Guney E, Egea J, Lopez MG, Baumbach J, Schmidt HHHW. From single drug targets to synergistic network pharmacology in ischemic stroke. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 2;116(14):7129-7136. doi: 10.1073/pnas.1820799116. Epub 2019 Mar 20.
- Casas AI, Kleikers PW, Geuss E, Langhauser F, Adler T, Busch DH, Gailus-Durner V, de Angelis MH, Egea J, Lopez MG, Kleinschnitz C, Schmidt HH. Calcium-dependent blood-brain barrier breakdown by NOX5 limits postreperfusion benefit in stroke. J Clin Invest. 2019 Mar 18;129(4):1772-1778. doi: 10.1172/JCI124283. eCollection 2019 Mar 18.
- Kleinschnitz C, Grund H, Wingler K, Armitage ME, Jones E, Mittal M, Barit D, Schwarz T, Geis C, Kraft P, Barthel K, Schuhmann MK, Herrmann AM, Meuth SG, Stoll G, Meurer S, Schrewe A, Becker L, Gailus-Durner V, Fuchs H, Klopstock T, de Angelis MH, Jandeleit-Dahm K, Shah AM, Weissmann N, Schmidt HH. Post-stroke inhibition of induced NADPH oxidase type 4 prevents oxidative stress and neurodegeneration. PLoS Biol. 2010 Sep 21;8(9):e1000479. doi: 10.1371/journal.pbio.1000479.
- Langhauser F, Casas AI, Dao VT, Guney E, Menche J, Geuss E, Kleikers PWM, Lopez MG, Barabasi AL, Kleinschnitz C, Schmidt HHHW. A diseasome cluster-based drug repurposing of soluble guanylate cyclase activators from smooth muscle relaxation to direct neuroprotection. NPJ Syst Biol Appl. 2018 Feb 5;4:8. doi: 10.1038/s41540-017-0039-7. eCollection 2018.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Depresores del sistema nervioso central
- Antimetabolitos
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes antipsicóticos
- Agentes tranquilizantes
- Drogas psicotropicas
- Agentes de dopamina
- Antagonistas de la dopamina
- Antagonistas de hormonas
- Activadores de enzimas
- Agentes antitiroideos
- Perfenazina
- Riociguat
- Propiltiouracilo
Otros números de identificación del estudio
- REPO STROKE I
- 2020-004557-73 (EUDRACT_NUMBER)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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