间充质干细胞治疗既往头颈癌患者辐射引起的唾液分泌不足和口干症的安全性和有效性 (MESRIX-III)

背景：

口干症是对口干的主观感觉的诊断。 口干症可以与唾液产生减少共存或不存在，尽管当未受刺激的整个唾液流量减少超过 40-50% 时，首先会感觉到口干症。 在这种情况下，唾液分泌量低于正常或病理性减少（唾液分泌不足）将严重降低生活质量并导致严重的蛀牙。 严重口干症的两个主要原因是干燥综合征和头颈癌的放射治疗。 放射治疗在大多数上头颈癌的治愈性治疗中起着核心作用，无论是作为单一疗法还是与化疗和/或手术相结合，头颈放射后口干症的患病率在 74% 至 85% 之间。

放射治疗显着提高了局部肿瘤控制和生存机会，但尽管有更先进的放射治疗方法，调强放射治疗 (IMRT)，但仍有很大一部分辐射沉积在肿瘤周围的健康组织中。 放射治疗后唾液分泌减少使患者易患多种病症。 这些直接或间接是唾液分泌减少的结果，包括口干症、由于润湿不足导致的正常口腔功能（说话、咀嚼和吞咽）受损，以及粘膜表面润滑减少和摄入的食物损害营养. 此外，口腔粘膜会变得干燥，使口腔粘膜变得脆弱，这可能导致摩擦损伤和溃疡。 此外，唾液流量减少会导致整个口腔的“冲洗”减少，从而导致微生物过度生长，除其他因素外，还可能导致快速蛀牙、牙齿腐蚀和口腔念珠菌病（鹅口疮）。

干细胞已被确定为多种疾病的潜在治疗方式，因为它们能够分化成许多功能性细胞类型。 十多年来，研究人员一直在研究间充质干细胞 (MSC) 作为一种在放射治疗损伤后恢复唾液腺功能的方法的潜力，并且几个小组已经解决了 MSC 或脂肪来源的间充质干细胞 (ASC) 的使用问题在辐射引起的唾液腺功能障碍的临床前研究中。

该研究小组已经完成了一项令人鼓舞的随机对照试验研究 (MESRIX-I)，其中有 30 名患者评估了离体扩增的自体 ASC 治疗辐射引起的口干症的安全性和有效性，以努力恢复唾液腺的功能 (EudraCT nb：2014-004349-29）。 这项研究的结果表明，最重要的是，该治疗是安全的，没有任何严重不良事件 (SAE) 和全身反应，其次，接受干细胞治疗的患者唾液产量有望提高 33%-50%。 此外，该研究小组表明，与安慰剂组相比，干细胞组获得了重要的生活质量指标，表现为进食困难减少。

该研究小组最近还通过临床安全性和可行性试验 (EudraCT nb: 2018-003856-19) 研究了同种异体 ASCs 治疗口干症 (MESRIX-II) 的安全性。 该研究包括 10 名接受同种异体 ASCs 腺内注射的患者。 没有发生严重的治疗相关不良反应，疗效数据与我们第一次使用自体 ASCs 进行的试验结果相似。

研究假设 ASCs 治疗将改善参与者的未刺激和刺激的全唾液流速，改善口干症并提高生活质量。

研究目的 本研究的目的是评估注射来自健康供体的同种异体 ASCs 对既往头颈癌患者因辐射引起的唾液腺功能减退和口干症的疗效和安全性。 该项目可能有助于为越来越多的辐射后口干症患者开发一种临床相关的治疗方案。 新疗法的开发特别有意义，因为目前只有次优的对症治疗可用，而且口干症的症状极大地降低了生活质量。

研究设计 该研究是一项由研究者发起的前瞻性、单中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在比较 ASCs 治疗既往头颅和鼻咽癌患者辐射引起的唾液分泌不足和口干症的安全性、耐受性和有效性。颈癌患者。

方法 可以包括年龄在 18-70 岁之间的患者，这些患者以前接受过头颈癌放射治疗，并且通过筛查评估过临床评估的唾液分泌减少和唾液分泌不足。 每个参与者将被双盲随机分配接受同种异体 ASC 或由 CryoStor10 (BiolifeSolutions) 组成的安慰剂，这是用于 ASC 的冷冻培养基，含有 10% 二甲基亚砜 (DMSO)。 同种异体 ASC 由 Rigshospitalet 的心脏病学干细胞中心 (CSCC) 提供。

将通过唾液测定法评估患者的唾液腺功能和唾液流速。 将收集未受刺激的全唾液和受刺激的全唾液。 此外，研究人员将对收集到的唾液进行以下分析：通过离子平衡估计得出的 pH 值和碳酸氢盐、钠、钾、钙、磷酸盐、氯化物和氟化物、总蛋白质和选定蛋白质以及淀粉酶。 为了评估参与者对口干症的看法，参与者将在基线和四个月后用丹麦语回答经过验证的问卷（H&N-35 和 XQ 的 EORTC QLQ 模块）。 这些患者报告结果 (PRO) 问卷是必不可少的、经过验证的工具，可用于评估生活质量 (QoL) 和口干症的程度。

MESRIX-III 参与者的招募和知情同意颈癌患者。 研究者将向因先前癌症疾病接受过治疗和随访的符合条件的患者发送一封信。 如果符合条件的患者希望收到包含更多信息的信件，则符合条件的患者还可以通过电话或特定研究电子邮件 (regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk) 联系研究人员或受过 MESRIX-III 研究培训的成员. 随后，MESRIX-III 研究组的主要研究者或训练有素的成员将通过电话联系患者并询问他们是否有兴趣参与该研究项目。

如果符合条件的患者有兴趣参与该项目，将邀请符合条件的患者到 Rigshospitalet 耳鼻咽喉头颈外科门诊进行面谈，以获取有关该试验的更多信息。 在书面信息资料中，除了试验资料外，还将包括《健康科学研究项目中受试者的权利》和《决定前》等小册子。 将同样解释带律师参加信息面谈的权利。 由丹麦其他地区的医生转介的有积极性的患者以及有兴趣参与干细胞研究的患者也将获得有关该试验的信息。 如果参与者通过下述纳入和排除标准，则可以纳入来自丹麦各地的患者。 但是，不能提供交通和住宿。

信息访谈将在不受干扰的环境中与 MESRIX-III 研究组的主要研究者或训练有素的成员进行，他们具有交流研究项目内容的专业资格，并且会清楚地解释这是一项要求参与健康科学研究项目。 参与者将在书面信息的基础上以通俗易懂的方式口头了解该项目，并回答任何问题。 口头信息将根据参与者的要求进行调整，并且将在不使用技术术语的情况下进行解释。 参加者将被告知在信息面谈后进行反思的权利。 参与者同样会被告知有机会获得对科学结果的反馈，但也会被告知不会获得关于个体参与者的疾病或预后的新信息。 负责医生将通过电话联系 MESRIX-III 的潜在参与者，以最终承诺参与。 如果参与者仍然有兴趣参与该项目，将在获取病史的地方进行预约，并在与参与者达成一致的情况下计划剩余的试验预约，参与者和负责医生将在此处签署医疗同意书形式。

不良事件的评估、报告和记录 所有不良事件 (AE) 都在预定的随访期间（第一天和干预后 4 个月）与合并用药一起进行监测和记录。 AE 被定义为在临床试验参与者服用医药产品时发生的任何不良医学事件，并且不一定与治疗（ASC/安慰剂）有因果关系。 将根据不良事件通用术语标准 v5.0 指南 (CTCAEv5.0) 对 AE 进行评估和分级。 因此，所有不良事件都用 CTCAE 等级记录。 所有被认为与本试验相关的 3 级和 4 级事件和事故将在事件被发现后立即由研究者报告给主办方。

不良反应 (AR) 被定义为参与者对研究性医疗产品 (IMP) 的任何不良反应或意外反应，该反应与给予该受试者的任何剂量有关。

药物不良反应 (ADR) 是指与任何剂量相关的对医药产品的所有有害和意外反应均应视为 ADR。

严重不良事件 (SAE)、严重不良反应 (SAR) 或疑似意外严重不良反应 (SUSAR) 分别指任何 AE、AE、SUSAR，即：

1. 结果死亡或

2. 健康状况严重恶化

   1. 导致危及生命的疾病或伤害
   2. 需要住院治疗或延长现有住院治疗
   3. 导致身体结构或身体功能永久性受损
   4. 导致药物或手术治疗以防止上述情况
3. 导致胎儿死亡、先天性异常或出生缺陷，或其他对胎儿的负面影响
4. 首席研究员认为具有重要临床意义的任何事物

主要研究者将与申办者一起对 AE 或 AR 在其他情况下是否应归类为严重进行医学判断。

如果在主要研究期间发生可能与试验治疗相关的事件，将指示纳入的参与者联系主要研究者或研究组的受过特殊训练的人员。

如果发生 SAR、SAE 或严重的疑似不良反应，主要研究者将立即（在收到信息后最多 24 小时内）通知申办者。 赞助商将在发生后 15 天内向丹麦药品管理局和丹麦国家健康研究伦理委员会报告 SUSAR（疑似意外严重不良反应），如果发生死亡或危及生命的问题，则为 7 天内。 意外反应定义为本协议“参考安全信息”部分未描述的反应。 所有其他意想不到的严重不良反应将在申办者意识到这些不良反应后的 15 天内报告。

申办者每年向丹麦药品管理局、丹麦患者安全局和国家卫生研究伦理委员会（如果适用）报告一次试验期间发生的所有 SAR。

申办方将每年向丹麦药品管理局 (DKMA) 发送相关安全信息的简明审查和评估，即在报告期内收集的开发安全更新报告 (DSUR)。

试验完成后，赞助商将在 90 天后通知丹麦药品管理局该研究已完成。 在一年内，申办者将根据药物法 (Lov om lægemidler) § 89. 2, No. 4 向委员会提交试验结果

参考安全信息 (RSI) 与注射 ASCs 可能相关的不良事件：类型；频率;严重性 唾液腺暂时酸痛； 10-50%；不严重 唾液腺暂时发红； 10-50%；不严重 唾液腺暂时肿胀； 10-50%；不认真

与类似程序和 MESRIX-I 相关的不良事件：类型；频率;严重性 唾液腺暂时酸痛（注射后最多 7 天）； 10-20%；不严重 唾液腺暂时发红（注射后最多 7 天）； 10-20%；不严重 唾液腺暂时肿胀（注射后最多 7 天）； 10-20%；不严重的唾液腺感染； 0.5-5%； 唾液腺不严重出血/血肿； 1-5%；不认真

上述数字和 AE 基于之前的 I-II 期试验（EudraCT：2014-004349-29）以及“风险评估”部分引用和描述的文献。 在研究小组 MESRIX-I 之前的研究中，使用自体 ASC 未检测到 SAR 或 SUSAR，因此本研究中的任何 SAR 都将报告为 SUSAR。

长期安全性和有效性跟进 根据 2018 年 1 月起关于先进治疗药物产品 (ATMP) 安全性和有效性 (S&E) 跟进和风险管理的 EMEA 草案，人用药品委员会 (CHMP) 提出了 MESRIX -III 参与者将被邀请参加干预后一年的疗效和 ARs 随访（ASCs/安慰剂）。 根据本节中描述的报告的长期安全性，不需要更长时间的随访。

“风险评估”。 后续检查将包括基本的耳鼻喉检查、纤维镜检查、下颌下腺超声检查、唾液测定法和血样检查。 将收集来自电子医学期刊和国家病理学数据库的数据。 由于头颈癌的性质，预计在研究或随访期间，许多参与者的原发性癌症会复发。 同种异体 MSCs 被认为在受体中被排斥，并且干细胞是成体非多能性的。 然而，在癌症复发或新的原发性癌症发展的情况下，将仔细评估每个病例并可能通过基因分析进行调查，以试图区分肿瘤是由于复发、给药产品还是内源性肿瘤形成引起的。

样本量和功率考虑因素 从 MESRIX-I 看来，将整个未刺激唾液流量（以毫升 (ml)/分钟）速率增加约 33% 或绝对数量从 0.125 到 0.151 后 1 个月和 0.155 的唾液产量似乎是现实的4个月后。 功效计算基于 0.8 的功效和 0.05 的 alpha。 这意味着对于配对 t 检验，包含的患者总数必须为 100（每组 50）。 可以包括 10-20 名额外的参与者以补偿研究期间的辍学。 研究人员认为，未受刺激的完整唾液流速增加 33% 在临床上很重要，而且检测起来也很现实。

伦理方面的考虑 该试验是根据赫尔辛基 II 宣言进行的。 将请求国家卫生研究伦理委员会和丹麦数据保护局 (DPA) 获得开展该研究的许可。 此外，还将请求丹麦药品管理局批准，试验将由良好临床规范 (GCP) 部门 (Birgitte Grøn) 监督。 每个志愿者（MESRIX-III 参与者）在被纳入研究之前都需要提供书面知情同意书。 获得的有关参与者健康的信息、其他纯私人事务和其他机密信息均属于专业保密范围。 没有项目参与者有个人经济动机来实施所描述的项目。 样品将在丹麦进行分析和储存。

风险评估 当 MESRIX-III 的研究参与者将接受 ASCs 或安慰剂进入大唾液腺时，使用类似程序时，感染和出血等不良事件的风险估计低于 0.5%。 在我们之前的研究中，40 名参与者均未出现不良反应。

MESRIX-III 参与者在注射移植产品（ASC 或安慰剂）期间也可能会短暂经历一些疼痛。

已经讨论了 MSC/ASC 治疗中可能致癌作用的理论风险。 这是由于它们会产生生长因子，例如表皮生长因子 (EGF)，这是一种由 MSC/ASC 产生的因子。 这些考虑因素特别重要，因为 ASC 用于先前诊断出患有癌症的参与者。 然而，在癌症模型系统中，MSCs 对癌症生长的影响存在争议，因为 MSCs 已被证明具有抑制性和刺激性。 此外，已经在不同参与者人群中对超过 1000 名参与者进行了大量临床试验，未发现癌症发病率增加。 这些研究包括局部注射 MSC。 关于体外扩增的 MSCs 的使用，尽管进行了广泛的研究，但没有数据表明扩增的人类 MSCs/ASCs 发生恶性转化。

数据收集 源数据：病例报告表 (CRF) 中将包含所有数据的源文档。

研究主管允许直接访问研究数据和研究文件，以供科学伦理委员会、丹麦卫生和药物管理局或其他国家类似机构的监测、审计和检查。 根据《通用数据保护条例》处理个人数据，需要获得 DPA 的许可。 申请将通过法律秘书处 Rigshospitalet 发送。

数据将使用 R 进行分析。我们的数据将安全地保存在电子数据采集系统 (EDC) Redcap 中。 所有数据将直接输入。 收集完所有数据后，试验将完成。

所有结果都将以电子方式存储和分析；根据国家数据立法，确保参与者的匿名性。 研究完成后，数据将以匿名形式存储。 包含社会安全号码的数据将被锁定，未经授权的人无法访问。

主题保密研究者有义务确保参与者的匿名性得到保护和维护。 在 CRF 上，受试者应仅通过他们的姓名首字母和受试者研究编号来识别，主要研究者将严格保密不提交的文件（例如，签署的知情同意书）。 根据 GCP 指南，要求研究者和机构允许监测公司的授权代表直接访问审查受试者的原始医疗记录，以验证与研究相关的程序和数据。 根据通用数据保护条例 (GDPR) 保护与本协议有关的参与者的所有信息。