Bezpieczeństwo i skuteczność mezenchymalnych komórek macierzystych w indukowanym promieniowaniem hiposaliwacji i kserostomii u pacjentów z rakiem głowy i szyi w przeszłości (MESRIX-III)

Tło:

Kserostomia to rozpoznanie subiektywnego uczucia suchości w jamie ustnej. Kserostomia może współistnieć lub występować bez zmniejszonej produkcji śliny, chociaż kserostomia jest najpierw dostrzegana, gdy niestymulowana całkowita szybkość przepływu śliny jest zmniejszona o ponad 40-50%. W tym kontekście nieprawidłowa lub patologicznie zmniejszona produkcja śliny (hiposaliminacja) poważnie obniży jakość życia i doprowadzi do poważnej próchnicy zębów. Dwie główne przyczyny kserostomii ciężkiej to zespół Sjögrena i radioterapia raka głowy i szyi. Radioterapia odgrywa kluczową rolę w leczeniu większości nowotworów górnej części głowy i szyi, jako pojedyncza metoda lub w połączeniu z chemioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym, a częstość występowania kserostomii po radioterapii głowy i szyi waha się od 74 do 85%.

Radioterapia znacznie zwiększa miejscową kontrolę guza wraz z szansą na przeżycie, ale pomimo bardziej zaawansowanych metod radioterapii, radioterapii z modulacją intensywności (IMRT), znaczna część promieniowania osadza się w zdrowej tkance otaczającej guz. Zmniejszenie wydzielania śliny po radioterapii predysponuje pacjentów do różnych schorzeń. Są one bezpośrednio lub pośrednio skutkiem zmniejszonej produkcji śliny i obejmują kserostomię, upośledzenie normalnych funkcji jamy ustnej (mówienie, żucie, połykanie) z powodu niedostatecznego nawilżenia i zmniejszonego nawilżenia powierzchni błony śluzowej oraz połkniętego pokarmu, co upośledza odżywianie . Ponadto błona śluzowa jamy ustnej może wyschnąć, co powoduje jej podatność na uszkodzenia, co może prowadzić do urazów spowodowanych tarciem i owrzodzeń. Ponadto zmniejszony przepływ śliny skutkuje zmniejszonym „wypłukiwaniem” całej jamy ustnej, co prowadzi do przerostu drobnoustrojów, co oprócz innych czynników może skutkować szybką próchnicą zębów, erozją zębów i kandydozą jamy ustnej (pleśniawki).

Komórki macierzyste zostały zidentyfikowane jako potencjalna metoda leczenia wielu różnych zaburzeń ze względu na ich zdolność do różnicowania się w wiele funkcjonalnych typów komórek. Przez ponad dziesięć lat naukowcy badali potencjał mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC) jako podejścia do przywracania funkcji gruczołów ślinowych po uszkodzeniu radioterapią, a kilka grup zajmowało się wykorzystaniem MSC lub mezenchymalnych komórek macierzystych pochodzących z tkanki tłuszczowej (ASC) w przedklinicznych badaniach dysfunkcji gruczołów ślinowych wywołanych promieniowaniem.

Grupa badawcza zakończyła zachęcające badanie pilotażowe z randomizacją i grupą kontrolną (MESRIX-I) z udziałem 30 pacjentów oceniające bezpieczeństwo i skuteczność ekspandowanych ex vivo autologicznych ASC w leczeniu kserostomii wywołanej promieniowaniem w celu regeneracji funkcji gruczołów ślinowych (EudraCT nb:2014-004349-29). Wyniki tego badania pokazują przede wszystkim, że leczenie jest bezpieczne, bez poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) i reakcji ogólnoustrojowych, a po drugie, pacjenci leczeni komórkami macierzystymi mają obiecującą zwiększoną produkcję śliny o 33%-50%. Co więcej, grupa badawcza wykazała, że ​​grupa komórek macierzystych uzyskała istotne wskaźniki jakości życia w porównaniu z grupą placebo w postaci zmniejszonych problemów z jedzeniem.

Ponadto grupa badawcza zbadała niedawno bezpieczeństwo allogenicznych ASC w leczeniu kserostomii (MESRIX-II) w ramach klinicznego badania bezpieczeństwa i wykonalności (EudraCT nb: 2018-003856-19). Badanie obejmowało dziesięciu pacjentów, którzy otrzymali dogruczołowe wstrzyknięcia allogenicznych ASC. Nie wystąpiły żadne poważne działania niepożądane związane z leczeniem, a dane dotyczące skuteczności były podobne do wyników naszego pierwszego badania z autologicznymi ASC.

Hipoteza badawcza Leczenie za pomocą ASC spowoduje poprawę szybkości wydzielania całej śliny niestymulowanej i stymulowanej uczestnika oraz złagodzenie kserostomii i poprawę jakości życia.

Cel pracy Celem pracy jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa iniekcji allogenicznych ASC od zdrowych dawców w leczeniu popromiennej niedoczynności gruczołów ślinowych i kserostomii u pacjentów z przebytym rakiem głowy i szyi. Projekt może potencjalnie pomóc w opracowaniu klinicznie istotnej opcji leczenia dla rosnącej liczby pacjentów cierpiących na kserostomię po napromieniowaniu. Rozwój nowych terapii ma szczególne znaczenie, ponieważ obecnie dostępne są jedynie nieoptymalne, objawowe metody leczenia, a objaw kserostomii ogromnie obniża jakość życia.

Projekt badania Badanie jest zainicjowanym przez badacza, prospektywnym, jednoośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem mającym na celu porównanie bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności ASC w leczeniu zmniejszonego wydzielania śliny wywołanego promieniowaniem i chorych na raka szyi.

Metoda Do badania mogą zostać włączeni pacjenci w wieku 18-70 lat, wcześniej leczeni radioterapią z powodu raka głowy i szyi, u których stwierdzono klinicznie zmniejszone wydzielanie śliny i zmniejszone wydzielanie śliny, oceniane za pomocą badań przesiewowych. Każdy uczestnik zostanie losowo przydzielony metodą podwójnie ślepej próby, aby otrzymać albo allogeniczne ASC, albo placebo składające się z CryoStor10 (BiolifeSolutions), zamrożonego podłoża dla ASC zawierającego 10% sulfotlenku dimetylu (DMSO). Allogeniczne ASC są dostarczane przez Cardiology Stem Cell Center (CSCC) w Rigshospitalet.

Pacjenci będą oceniani pod kątem funkcji gruczołów ślinowych i szybkości przepływu śliny za pomocą sialometrii. Pobierana będzie zarówno ślina pełna niestymulowana, jak i ślina pełna stymulowana. Ponadto w pobranej ślinie badacze przeanalizują: pH i wodorowęglany, określając równowagę jonową, sód, potas, wapń, fosforany, chlorki i fluorki, białko całkowite i wybrane białka oraz amylazę. Aby ocenić postrzeganie kserostomii przez uczestników, uczestnicy odpowiedzą na zatwierdzone kwestionariusze w języku duńskim (moduł EORTC QLQ dla H&N-35 i XQ) na początku badania i po czterech miesiącach. Te kwestionariusze zgłaszane przez pacjentów (PRO) są niezbędnymi, zatwierdzonymi narzędziami do szacowania stopnia jakości życia (QoL) i kserostomii.

Rekrutacja uczestników MESRIX-III i uzyskiwanie świadomej zgody Uczestnicy MESRIX-III (biorcy/placebo) będą rekrutowani za pośrednictwem Oddziału Otolaryngologii, Chirurgii Głowy i Szyi w Rigshospitalet oraz Oddziałów Onkologicznych w Rigshospitalet i Szpitalu Herlev, a także za pośrednictwem naszych baz danych dotyczących głowy i chorych na raka szyi. Badacz wyśle ​​list do kwalifikujących się pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani pod kątem wcześniejszej choroby nowotworowej. Kwalifikujący się pacjenci mogą również kontaktować się z badaczami lub przeszkolonym członkiem badania MESRIX-III telefonicznie lub za pośrednictwem wiadomości e-mail dotyczącej konkretnego badania (regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk), jeśli kwalifikujący się pacjenci chcą otrzymać list z dalszymi informacjami . Następnie główny badacz lub przeszkolony członek grupy badawczej MESRIX-III skontaktuje się telefonicznie z pacjentami i zapyta o ich zainteresowanie udziałem w projekcie badawczym.

Jeżeli kwalifikujący się pacjenci są zainteresowani udziałem w projekcie, kwalifikujący się pacjenci zostaną zaproszeni na rozmowę kwalifikacyjną w ambulatorium Kliniki Otolaryngologii, Chirurgii Głowy i Szyi Rigshospitalet w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących badania. W pisemnym materiale informacyjnym, oprócz materiału dotyczącego badania, znajdą się broszury „Prawa uczestników badania w projekcie naukowo-badawczym dotyczącym zdrowia” oraz „Przed podjęciem decyzji”. Wyjaśnione zostanie również prawo do przyprowadzenia obrońcy na przesłuchanie informacyjne. Zmotywowani pacjenci skierowani przez lekarzy z innych części Danii oraz pacjenci, którzy zgłoszą się do naszego oddziału z zainteresowaniem udziałem w badaniach nad komórkami macierzystymi otrzymają również informacje o badaniu. Pacjenci ze wszystkich części Danii mogą zostać włączeni, jeśli uczestnicy spełnią kryteria włączenia i wyłączenia opisane poniżej. Nie można jednak zapewnić transportu i zakwaterowania.

Wywiad informacyjny odbędzie się w niezakłóconej atmosferze z kierownikiem lub przeszkolonym członkiem grupy badawczej MESRIX-III, który posiada kwalifikacje zawodowe do komunikowania treści projektu badawczego i który jasno wyjaśni, że jest to prośba o wziąć udział w projekcie badawczym dotyczącym nauk o zdrowiu. Uczestnik otrzyma ustne informacje na temat projektu w sposób zrozumiały dla laika na podstawie informacji pisemnych oraz udzieli odpowiedzi na wszelkie pytania. Informacje ustne zostaną dostosowane do wymagań uczestnika i wyjaśnione bez użycia terminów technicznych. Uczestnicy zostaną poinformowani o prawie do refleksji po rozmowie informacyjnej. Uczestnicy zostaną również poinformowani o możliwości uzyskania informacji zwrotnej na temat wyników naukowych, ale zostaną również poinformowani, że nie zostaną uzyskane żadne nowe informacje na temat choroby lub rokowania u danego uczestnika. Lekarz odpowiedzialny skontaktuje się telefonicznie z potencjalnymi uczestnikami MESRIX-III w celu ostatecznego zobowiązania się do udziału. Jeśli uczestnicy nadal są zainteresowani udziałem w projekcie, umawiana jest wizyta, na której zbierany jest wywiad lekarski, a pozostałe wizyty próbne zostaną zaplanowane w porozumieniu z uczestnikiem, gdzie uczestnicy i lekarz odpowiedzialny podpiszą zgodę lekarską Formularz.

Ocena, raportowanie i rejestracja zdarzeń niepożądanych Wszystkie zdarzenia niepożądane (AE) są monitorowane i rejestrowane wraz z towarzyszącym lekiem podczas zaplanowanej wizyty kontrolnej (pierwszy dzień i 4 miesiące po interwencji). AE definiuje się jako każde niepożądane zdarzenie medyczne u uczestnika badania klinicznego, któremu podano produkt leczniczy i które niekoniecznie ma związek przyczynowy z leczeniem (ASC/placebo). AE zostaną ocenione i sklasyfikowane zgodnie z wytycznymi Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 (CTCAEv5.0). Zatem wszystkie zdarzenia niepożądane są rejestrowane z oceną CTCAE. Wszystkie zdarzenia i incydenty stopnia 3 i 4 uznane za związane z tym badaniem zostaną zgłoszone sponsorowi przez badacza natychmiast po wykryciu zdarzeń.

Reakcja niepożądana (AR) jest zdefiniowana jako każda nieoczekiwana lub niezamierzona reakcja uczestnika na badany produkt medyczny (IMP), która jest związana z jakąkolwiek dawką podaną temu pacjentowi.

Niepożądana reakcja na lek (ADR) jest określana jako każda szkodliwa i niezamierzona reakcja na produkt leczniczy, związana z jakąkolwiek dawką, powinna być uważana za ADR.

Poważne zdarzenie niepożądane (SAE), poważna reakcja niepożądana (SAR) lub podejrzewana nieoczekiwana poważna reakcja niepożądana (SUSAR) oznacza odpowiednio każde zdarzenie niepożądane, zdarzenie niepożądane, SUSAR, które:

1. Powoduje śmierć lub

2. Poważne pogorszenie stanu zdrowia, które

   1. Spowodowało zagrażającą życiu chorobę lub uraz
   2. Konieczna hospitalizacja lub przedłużenie istniejącej hospitalizacji
   3. Spowodowało trwałe upośledzenie struktury ciała lub funkcji ciała
   4. W wyniku leczenia zachowawczego lub chirurgicznego, aby zapobiec powyższemu
3. Prowadzić do śmierci płodu, wady wrodzonej lub wady wrodzonej lub innego negatywnego wpływu na płód
4. Wszystko, co główny badacz uzna za mające poważne znaczenie kliniczne

Główny badacz wraz ze sponsorem dokona oceny medycznej, czy AE lub AR należy sklasyfikować jako poważne w innych sytuacjach.

Zakwalifikowani uczestnicy zostaną poinstruowani, aby kontaktować się z głównym badaczem lub specjalnie przeszkoloną osobą z grupy badawczej w przypadku zdarzeń mogących mieć związek z leczeniem próbnym w głównym okresie badania.

Główny badacz niezwłocznie (w ciągu maksymalnie 24 godzin od otrzymania informacji) poinformuje sponsora o wystąpieniu SAR, SAE lub poważnych podejrzewanych działań niepożądanych. Sponsor zgłosi SUSAR (podejrzenie nieoczekiwanej poważnej reakcji niepożądanej) Duńskiej Agencji Leków i Duńskiej Narodowej Komisji Etyki Badań Zdrowotnych w ciągu 15 dni od wystąpienia i 7 dni w przypadku zgonu lub zagrożenia życia. Nieoczekiwane reakcje są zdefiniowane jako reakcje, które nie zostały opisane w części „Informacje dotyczące bezpieczeństwa” niniejszego protokołu. Wszystkie inne nieoczekiwane poważne działania niepożądane zostaną zgłoszone w ciągu 15 dni od chwili, gdy sponsor dowie się o nich.

Wszystkie SAR, które wystąpiły podczas badania, będą raz w roku zgłaszane przez sponsora Duńskiej Agencji Leków, Duńskiemu Urzędowi ds. Bezpieczeństwa Pacjentów oraz Narodowej Komisji ds. Etyki Badań nad Zdrowiem (w stosownych przypadkach).

Sponsor będzie corocznie przesyłał zwięzły przegląd i ocenę istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa, aktualizowany raport dotyczący bezpieczeństwa rozwoju (DSUR) zebrany w okresie sprawozdawczym związanym z Duńską Agencją Leków (DKMA).

Po zakończeniu badania sponsor po 90 dniach poinformuje Duńską Agencję Leków o zakończeniu badania. W ciągu roku sponsor przedłoży zarządowi wyniki badań, zgodnie z ustawą o narkotykach (Lov om lægemidler) § 89 ust. 2, nr 4

Referencyjne informacje dotyczące bezpieczeństwa (RSI) Zdarzenia niepożądane mogące mieć związek z wstrzyknięciem ASC: Typ; Częstotliwość; Powaga Tymczasowa bolesność gruczołu ślinowego; 10-50%; Niepoważne Przejściowe zaczerwienienie gruczołu ślinowego; 10-50%; Niepoważny Tymczasowy obrzęk gruczołu ślinowego; 10-50%; Niepoważnie

Zdarzenia niepożądane w odniesieniu do podobnych procedur iw MESRIX-I: Rodzaj; Częstotliwość; Powaga Przejściowa bolesność ślinianek (do 7 dni po wstrzyknięciu); 10-20%; Niepoważne Przejściowe zaczerwienienie gruczołu ślinowego (do 7 dni po wstrzyknięciu); 10-20%; Niepoważne Przemijający obrzęk ślinianek (do 7 dni po wstrzyknięciu); 10-20%; Niepoważne Zakażenie ślinianek; 0,5-5%; Niepoważne Krwawienie/krwiak w gruczole ślinowym; 1-5%; Niepoważnie

Powyższe liczby i zdarzenia niepożądane są oparte na poprzednim badaniu fazy I-II (EudraCT: 2014-004349-29) oraz na piśmiennictwie cytowanym i opisanym w części „Ocena ryzyka”. W poprzednim badaniu grupy badawczej MESRIX-I z autologicznymi ASC nie wykryto SAR ani SUSAR, więc każdy SAR w tym badaniu zostanie zgłoszony jako SUSAR.

Długoterminowa obserwacja bezpieczeństwa i skuteczności W następstwie Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) w ramach projektu EMEA ze stycznia 2018 r. w sprawie obserwacji bezpieczeństwa i skuteczności (S&E) i zarządzania ryzykiem produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMP), MESRIX -III uczestnicy zostaną zaproszeni na obserwację skuteczności i AR rok po interwencji (ASC/placebo). Dłuższa obserwacja nie jest konieczna ze względu na zgłoszone długoterminowe bezpieczeństwo opisane w tej sekcji.

"Ocena ryzyka". Kontrola obejmie podstawowe badanie uszu, nosa i gardła, fiberoskopię, USG ślinianek podżuchwowych, sialometrię i pobranie krwi. Zbierane będą dane z elektronicznych czasopism medycznych i krajowej bazy patologii. Oczekuje się, że ze względu na charakter raka głowy i szyi u wielu uczestników wystąpi nawrót raka pierwotnego podczas badania lub okresu kontrolnego. Uważa się, że allogeniczne MSC są odrzucane przez biorców, a dorosłe komórki macierzyste nie są pluripotencjalne. Jednak w przypadku nawrotu raka lub rozwoju nowego pierwotnego nowotworu każdy przypadek zostanie dokładnie oceniony i potencjalnie zbadany za pomocą analizy genetycznej w celu rozróżnienia, czy guz jest spowodowany nawrotem, podanym produktem, czy też endogennym tworzeniem się guza.

Wielkość próbki i względy dotyczące mocy Z MESRIX-I wydawało się realistyczne zwiększenie produkcji śliny dla całego niestymulowanego przepływu śliny (w mililitrach (ml)/minutę) o około 33% lub w liczbach bezwzględnych od 0,125 do 0,151 po 1 miesiącu i 0,155 po 4 miesiącach. Obliczenie mocy opiera się na potędze 0,8 i alfie 0,05. Oznacza to, że całkowita liczba włączonych pacjentów musiałaby wynosić 100 (50 w każdej grupie) dla sparowanego testu t. 10-20 dodatkowych uczestników może zostać włączonych, aby zrekompensować rezygnację z nauki w okresie studiów. Badacze uważają, że 33% wzrost całkowitej, niestymulowanej szybkości wypływu śliny jest klinicznie ważny, a także realistyczny do wykrycia.

Względy etyczne Badanie prowadzone jest zgodnie z deklaracją Helsinki II. Krajowa Komisja ds. Etyki Badań nad Zdrowiem i Duńska Agencja Ochrony Danych (DPA) zostaną poproszone o pozwolenie na przeprowadzenie badania. Ponadto Duńska Agencja Leków zostanie poproszona o zgodę, a badanie będzie monitorowane przez jednostkę Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) (Birgitte Grøn). Każdy ochotnik (uczestnicy MESRIX-III) musi wyrazić pisemną świadomą zgodę przed włączeniem go do badania. Uzyskane informacje o stanie zdrowia uczestników, innych sprawach czysto prywatnych oraz inne informacje poufne objęte są tajemnicą zawodową. Żaden uczestnik projektu nie ma osobistej zachęty finansowej do realizacji opisywanego projektu. Próbki będą analizowane i przechowywane w Danii.

Ocena ryzyka Kiedy uczestnicy badania MESRIX-III otrzymają ASC lub placebo do dużych gruczołów ślinowych, ryzyko zdarzeń niepożądanych, takich jak infekcja i krwawienie, szacuje się na mniej niż 0,5% przy stosowaniu podobnych procedur. W naszych poprzednich badaniach u żadnego z 40 uczestników nie wystąpiły reakcje niepożądane.

Uczestnicy MESRIX-III mogą również odczuwać krótkotrwały ból podczas wstrzykiwania produktu przeszczepu (ASC lub placebo).

Omówiono teoretyczne ryzyko możliwego działania rakotwórczego w leczeniu MSC/ASC. Wynika to z produkcji przez nie czynników wzrostu, takich jak naskórkowy czynnik wzrostu (EGF), czynnik wytwarzany przez MSC/ASC. Te rozważania są szczególnie istotne, ponieważ ASC są stosowane u uczestników, u których wcześniej zdiagnozowano raka. Jednak w modelowych układach raka wpływ MSC na wzrost raka jest kontrowersyjny, ponieważ wykazano, że zarówno MSC są hamujące, jak i stymulujące. Ponadto przeprowadzono liczne badania kliniczne z udziałem ponad 1000 uczestników z MSC w różnych populacjach uczestników i nie wykryto wzrostu częstości występowania raka. Badania te obejmują miejscowe wstrzyknięcie MSC. W odniesieniu do wykorzystania rozszerzonych MSC ex vivo, pomimo szeroko zakrojonych badań, nie ma danych wskazujących na złośliwą transformację rozszerzonych ludzkich MSC/ASC.

Zbieranie danych Dane źródłowe: Dla wszystkich danych w formularzu opisu przypadku (CRF) będzie dostępna dokumentacja źródłowa.

Kierownik badań umożliwia bezpośredni dostęp do danych z badań i dokumentów badawczych w celu monitorowania, audytu i inspekcji Komisji Etyki Naukowej, Duńskiego Urzędu ds. Zdrowia i Leków lub podobnych organów w innych krajach. Na przetwarzanie danych osobowych wymagane będzie uzyskanie zgody organu ochrony danych na podstawie ogólnego rozporządzenia o ochronie danych. Wnioski będą przesyłane za pośrednictwem sekretariatu prawnego Rigshospitalet.

Dane będą analizowane za pomocą R. Nasze dane będą bezpiecznie przechowywane w elektronicznym systemie gromadzenia danych (EDC) Redcap. Wszystkie dane zostaną wprowadzone bezpośrednio. Wersja próbna zostanie zakończona po zebraniu wszystkich danych.

Wszystkie wyniki będą przechowywane i analizowane elektronicznie; anonimowość uczestników jest zapewniona zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi danych. Po zakończeniu badania dane będą przechowywane w formie anonimowej. Dane zawierające numery PESEL będą przechowywane w sposób zamknięty i niedostępny dla osób nieupoważnionych.

Temat poufny Badacz ma obowiązek zapewnić ochronę i zachowanie anonimowości uczestnika. Osoby badane w CRF powinny być identyfikowane wyłącznie za pomocą ich inicjałów i numeru badania przedmiotowego. Dokumenty, których nie należy przedkładać (np. podpisane formularze świadomej zgody), będą utrzymywane w ścisłej tajemnicy przez głównego badacza. Zgodnie z wytycznymi GCP wymagane jest, aby badacz i instytucja zezwolili upoważnionym przedstawicielom firmy monitorującej na bezpośredni dostęp do przeglądania oryginalnej dokumentacji medycznej uczestników w celu weryfikacji procedur i danych związanych z badaniem. Wszelkie informacje uzyskane w związku z niniejszym protokołem dotyczące uczestników są chronione zgodnie z Ogólnym Rozporządzeniem o Ochronie Danych Osobowych (RODO).