Seguridad y eficacia de las células madre mesenquimales para la hiposalivación inducida por radiación y la xerostomía en pacientes con cáncer de cabeza y cuello anteriores (MESRIX-III)

Antecedentes:

La xerostomía es el diagnóstico de la sensación subjetiva de boca seca. La xerostomía puede coexistir o existir sin una reducción en la producción de saliva, aunque la xerostomía se percibe por primera vez cuando el flujo total de saliva sin estimular se reduce en más del 40-50%. En este contexto, una producción de saliva subnormal o patológicamente reducida (hiposalivación) disminuirá severamente la calidad de vida y conducirá a una caries dental severa. Las dos causas principales de xerostomía grave son el síndrome de Sjögren y la radioterapia para el cáncer de cabeza y cuello. La radioterapia juega un papel central en el tratamiento curativo de la mayoría de los cánceres de la parte superior de la cabeza y el cuello, ya sea como modalidad única o en combinación con quimioterapia y/o cirugía, y la prevalencia de xerostomía después de la radiación de la cabeza y el cuello oscila entre el 74 y el 85 %.

La radioterapia aumenta significativamente el control del tumor local junto con la posibilidad de supervivencia, pero a pesar de los métodos más avanzados de radioterapia, la radioterapia de intensidad modulada (IMRT), una proporción significativa de la radiación se deposita en el tejido sano que rodea el tumor. La disminución de la secreción de saliva después de la radioterapia predispone a los pacientes a una variedad de condiciones. Estos son, directa o indirectamente, el resultado de la disminución de la producción de saliva e incluyen xerostomía, deterioro de las funciones orales normales (hablar, masticar y tragar) debido a la falta de humectación y lubricación reducida de las superficies mucosas y los alimentos ingeridos que perjudican la nutrición. . Además, la mucosa oral puede secarse, lo que la vuelve vulnerable, lo que puede provocar un traumatismo por fricción y ulceración. Además, un flujo salival reducido da como resultado un "enjuague" reducido de toda la cavidad oral, lo que conduce a un crecimiento excesivo de microbios que, además de otros factores, puede provocar caries dentales rápidas, erosión dental y candidiasis oral (aftas).

Las células madre se han identificado como una posible modalidad de tratamiento para una amplia variedad de trastornos por su capacidad para diferenciarse en muchos tipos de células funcionales. Durante más de diez años, los investigadores han investigado el potencial de las células madre mesenquimales (MSC) como un enfoque para restaurar la función de las glándulas salivales después del daño de la radioterapia y varios grupos han abordado el uso de MSC o células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo (ASC). en estudios preclínicos de disfunción de las glándulas salivales inducida por radiación.

El grupo de investigación ha completado un alentador estudio piloto controlado aleatorio (MESRIX-I) con 30 pacientes que evalúan la seguridad y la eficacia de las ASC autólogas expandidas ex vivo para la xerostomía inducida por radiación en un esfuerzo por regenerar la función de las glándulas salivales (EudraCT nota:2014-004349-29). Los resultados de este estudio muestran, lo que es más importante, que el tratamiento es seguro sin eventos adversos graves (SAE) ni reacciones sistémicas y, en segundo lugar, los pacientes tratados con células madre tienen una producción mejorada de saliva prometedora del 33 % al 50 %. Además, el grupo de investigación ha demostrado que el grupo de células madre obtuvo medidas vitales de calidad de vida en comparación con el grupo de placebo en forma de disminución de los problemas para comer.

Además, el grupo de investigación investigó recientemente la seguridad de las ASC alogénicas para el tratamiento de la xerostomía (MESRIX-II) con un ensayo clínico factible y de seguridad (EudraCT nb: 2018-003856-19). El estudio incluyó a diez pacientes que recibieron inyecciones intraglandulares de ASC alogénicas. No se produjo ninguna reacción adversa grave relacionada con el tratamiento y los datos de eficacia fueron similares a los resultados de nuestro primer ensayo con ASC autólogas.

Hipótesis de investigación El tratamiento con ASC dará como resultado una mejora de la tasa de flujo total de saliva estimulada y no estimulada del participante y mejorará la xerostomía y aumentará la calidad de vida.

Objetivo del estudio El objetivo del estudio es evaluar la eficacia y la seguridad de la inyección de ASC alogénicas de donantes sanos en la hipofunción de las glándulas salivales y la xerostomía inducidas por radiación en pacientes con cáncer de cabeza y cuello previos. El proyecto puede ayudar potencialmente a desarrollar una opción de tratamiento clínicamente relevante para el creciente número de pacientes que sufren xerostomía después de la irradiación. El desarrollo de nuevas terapias es especialmente significativo dado que actualmente solo se dispone de tratamientos sintomáticos subóptimos y dado que el síntoma de la xerostomía reduce enormemente la calidad de vida.

Diseño del estudio El estudio es un ensayo controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, prospectivo, de un solo centro, iniciado por un investigador para comparar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de las ASC como tratamiento para la hiposalivación y la xerostomía inducidas por radiación pacientes con cáncer de cuello.

Método Se pueden incluir pacientes entre 18 y 70 años de edad tratados previamente con radiación por un cáncer de cabeza y cuello y una salivación reducida e hiposalivación evaluada clínicamente, evaluada mediante un cribado. Cada participante será aleatorizado a doble ciego para recibir ASC alogénicas o un placebo que consiste en CryoStor10 (BiolifeSolutions), el medio de congelación para ASC que contiene 10 % de dimetilsulfóxido (DMSO). Las ASC alogénicas se proporcionan desde el Centro de Células Madre de Cardiología (CSCC) en Rigshospitalet.

Los pacientes serán evaluados en la función de las glándulas salivales y la tasa de flujo de saliva por sialometría. Se recogerá tanto la saliva entera no estimulada como la saliva entera estimulada. Además, los investigadores analizarán en la saliva recolectada: pH y bicarbonato por estimación del balance iónico, sodio, potasio, calcio, fosfato, cloruro y fluoruro, proteína total y proteínas seleccionadas, y amilasa. Para la evaluación de la percepción de xerostomía de los participantes, los participantes responderán cuestionarios validados en danés (Módulo EORTC QLQ para H&N-35 y XQ) al inicio y después de cuatro meses. Estos cuestionarios de resultados informados por el paciente (PRO) son herramientas esenciales y validadas para estimar el grado de calidad de vida (QoL) y la xerostomía.

Reclutamiento de participantes de MESRIX-III y obtención del consentimiento informado Los participantes de MESRIX-III (receptores/placebo) serán reclutados a través del Departamento de Otorrinolaringología, Cirugía de Cabeza y Cuello en Rigshospitalet y los Departamentos de Oncología en Rigshospitalet y Herlev Hospital, y a través de nuestras bases de datos sobre cabeza y pacientes con cáncer de cuello. El investigador enviará una carta a los pacientes elegibles que hayan sido tratados y seguidos por su enfermedad de cáncer anterior. Los pacientes elegibles también pueden comunicarse con los investigadores o un miembro capacitado del estudio MESRIX-III por teléfono o mediante un correo electrónico específico del estudio (regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk) si los pacientes elegibles desean recibir una carta con más información. . Posteriormente, el investigador principal o un miembro capacitado del grupo de estudio MESRIX-III se comunicará con los pacientes por teléfono y les preguntará sobre su interés en participar en el proyecto de investigación.

Si los pacientes elegibles tienen interés en participar en el proyecto, se invitará a los pacientes elegibles a una entrevista en la clínica ambulatoria del Departamento de Otorrinolaringología, Cirugía de Cabeza y Cuello, Rigshospitalet para obtener más información sobre el ensayo. En el material informativo escrito, además del material sobre el ensayo, se incluirán los folletos "Derechos de los sujetos de prueba en un proyecto de investigación científica en salud" y "antes de la decisión". Asimismo, se explicará el derecho a traer abogado a la entrevista informativa. A los pacientes motivados referidos por médicos en otras partes de Dinamarca y los pacientes que se acercan a nuestro departamento con interés en participar en la investigación con células madre también se les ofrecerá información sobre el ensayo. Se pueden incluir pacientes de todas partes de Dinamarca si los participantes cumplen los criterios de inclusión y exclusión que se describen a continuación. Sin embargo, no se puede proporcionar transporte ni alojamiento.

La entrevista informativa se realizará en un ambiente tranquilo con el investigador principal o miembro capacitado del grupo de estudio MESRIX-III, que tenga las calificaciones profesionales para comunicar el contenido del proyecto de investigación, y quien explicará claramente que se trata de una solicitud para participar en un proyecto de investigación en ciencias de la salud. El participante recibirá información oral sobre el proyecto en términos sencillos sobre la base de la información escrita, y cualquier pregunta será respondida. La información oral se adaptará a los requerimientos del participante y se explicará sin el uso de términos técnicos. Los participantes serán informados del derecho a la reflexión tras la entrevista informativa. Asimismo, se informará a los participantes sobre la oportunidad de obtener comentarios sobre los resultados científicos, pero también se les informará que no se obtendrá nueva información sobre la enfermedad o el pronóstico del participante individual. Los posibles participantes de MESRIX-III serán contactados telefónicamente por el médico responsable para el compromiso final de participación. Si los participantes continúan interesados ​​en participar en el proyecto, se realiza una cita donde se realiza la historia clínica, y donde se programarán las citas de prueba restantes de acuerdo con el participante, y aquí los participantes y el médico responsable firmarán el consentimiento médico. formulario.

Evaluación, notificación y registro de eventos adversos Todos los eventos adversos (EA) se controlan y registran junto con la medicación concomitante en el seguimiento programado (día uno y 4 meses después de la intervención). Los AA se definen como cualquier evento médico adverso en el participante del ensayo clínico al que se le administró un medicamento y que no necesariamente tiene una relación causal con el tratamiento (ASC/placebo). Los EA se evaluarán y calificarán de acuerdo con las pautas de Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 (CTCAEv5.0). Por lo tanto, todos los eventos adversos se registran con el grado CTCAE. Todos los eventos e incidentes de grado 3 y grado 4 que se consideren relacionados con este ensayo serán informados al patrocinador por el investigador inmediatamente después de que se descubran los eventos.

Una reacción adversa (RA) se define como cualquier respuesta adversa o no intencionada en un participante a un producto médico en investigación (IMP) que está relacionada con cualquier dosis administrada a ese sujeto.

Una Reacción Adversa a Medicamentos (ADR) se establece como todas las respuestas nocivas y no intencionadas a un medicamento relacionadas con cualquier dosis deben considerarse ADR.

Evento Adverso Serio (SAE), Reacción Adversa Seria (SAR), o Sospecha de Reacción Adversa Seria Inesperada (SUSAR), significa cualquier AE, AE, SUSAR, respectivamente, que:

1. Resulta en muerte o

2. Un grave deterioro de la salud que

   1. Resultó en una enfermedad o lesión potencialmente mortal
   2. Hospitalización requerida o prolongación de la hospitalización existente
   3. Resultó en un deterioro permanente de la estructura o función corporal
   4. Resultó en un tratamiento médico o quirúrgico para prevenir lo anterior
3. Conducir a la muerte fetal, anomalía congénita o defecto de nacimiento, u otro efecto negativo en el feto
4. Cualquier cosa que el investigador principal considere de importancia clínica seria

El criterio médico será ejercido por el investigador principal junto con el patrocinador si un EA o AR debe clasificarse como grave en otras situaciones.

Se indicará a los participantes incluidos que se pongan en contacto con el investigador principal o una persona especialmente capacitada del grupo de investigación en caso de eventos que puedan estar relacionados con el tratamiento del ensayo dentro del período principal del estudio.

El investigador principal informará inmediatamente (dentro de un máximo de 24 horas después de recibir la información) al patrocinador si se produce SAR, SAE o sospechas de reacciones adversas graves. El patrocinador informará SUSAR (Sospecha de Reacción Adversa Seria Inesperada) a la Agencia Danesa de Medicamentos y al Comité Nacional Danés de Ética de Investigación en Salud dentro de los 15 días posteriores a la ocurrencia y 7 días en caso de muerte o problema que ponga en peligro la vida. Las reacciones inesperadas se definen como reacciones que no se describen en la sección "Información de seguridad de referencia" de este protocolo. Todas las demás reacciones adversas graves inesperadas se informarán dentro de los 15 días posteriores a que el patrocinador tenga conocimiento de ellas.

El patrocinador informará una vez al año a la Agencia Danesa de Medicamentos, a la Autoridad Danesa de Seguridad del Paciente y al Comité Nacional de Ética de Investigación en Salud (si corresponde) de todos los SAR que hayan ocurrido durante el ensayo.

El patrocinador enviará anualmente una revisión y evaluación concisas de la información de seguridad pertinente, un informe de actualización de seguridad de desarrollo (DSUR) recopilado durante el período de informe relacionado con la Agencia Danesa de Medicamentos (DKMA).

Después de completar el ensayo, el patrocinador informará a la Agencia Danesa de Medicamentos, después de 90 días, que el estudio ha finalizado. Dentro de un año, el patrocinador presentará los resultados del ensayo a la junta, de acuerdo con la ley sobre drogas (Lov om lægemidler) § 89. 2, No. 4

Información de seguridad de referencia (RSI) Eventos adversos con posible relación con la inyección de ASC: Tipo; Frecuencia; Gravedad Dolor temporal de la glándula salival; 10-50%; No es grave Enrojecimiento temporal de la glándula salival; 10-50%; No es grave Hinchazón temporal de la glándula salival; 10-50%; No es grave

Eventos adversos con relación a procedimientos similares y en MESRIX-I: Tipo; Frecuencia; Gravedad Dolor temporal de la glándula salival (hasta 7 días después de la inyección); 10-20%; No grave Enrojecimiento temporal de la glándula salival (hasta 7 días después de la inyección); 10-20%; No grave Hinchazón temporal de la glándula salival (hasta 7 días después de la inyección); 10-20%; No grave Infección de la glándula salival; 0,5-5%; No grave Sangrado/hematoma en la glándula salival; 1-5%; No es grave

Los números y EA anteriores se basan en el ensayo de fase I-II anterior (EudraCT: 2014-004349-29) y en la bibliografía citada y descrita en la sección "Evaluación de riesgos". En el estudio anterior del grupo de investigación MESRIX-I, con ASC autólogas no se detectaron SAR ni SUSAR, por lo que cualquier SAR en este estudio se informará como SUSAR.

Seguimiento de la seguridad y la eficacia a largo plazo Siguiendo el borrador del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMEA de enero de 2018 sobre el seguimiento de la seguridad y la eficacia (S&E) y la gestión de riesgos de los medicamentos de terapia avanzada (ATMP), el MESRIX -Los participantes III serán invitados a un seguimiento de eficacia y RAs al año de la intervención (ASCs/placebo). No se necesita un seguimiento más prolongado en función de la seguridad a largo plazo informada que se describe en la sección.

"Evaluación de riesgos". El seguimiento incluirá un examen básico de oído, nariz y garganta, fibroscopio, ultrasonido de las glándulas submandibulares, sialometría y muestras de sangre. Se recopilarán datos de las revistas médicas electrónicas y de la base de datos nacional de patología. Se espera que varios de los participantes tengan una recurrencia de su cáncer primario durante el estudio o el período de seguimiento debido a la naturaleza del cáncer de cabeza y cuello. Se cree que las MSC alogénicas son rechazadas en los receptores, y las células madre son adultas, no pluripotentes. Sin embargo, en caso de recurrencia del cáncer o nuevos desarrollos de cáncer primario, cada caso se evaluará cuidadosamente y posiblemente se investigará con análisis genético en un intento de distinguir si un tumor se debe a la recurrencia, al producto administrado oa la formación de un tumor endógeno.

Consideraciones sobre el tamaño y la potencia de la muestra Según MESRIX-I, parecía realista aumentar la producción de saliva para la tasa total de flujo salival no estimulado (en mililitros (ml)/minuto) en aproximadamente un 33 % o en números absolutos de 0,125 a 0,151 después de 1 mes y 0,155 después de 4 meses. El cálculo de la potencia se basa en una potencia de 0,8 y un alfa de 0,05. Esto significa que el número total de pacientes incluidos tendría que ser 100 (50 en cada grupo) para una prueba t pareada. Se pueden incluir de 10 a 20 participantes adicionales para compensar la deserción durante el período de estudio. Los investigadores creen que un aumento del 33 % en la tasa de flujo salival total sin estimular es clínicamente importante y también realista de detectar.

Consideraciones éticas El ensayo se lleva a cabo de acuerdo con la declaración de Helsinki II. Se solicitará permiso al Comité Nacional de Ética de la Investigación en Salud y a la Agencia Danesa de Protección de Datos (DPA) para realizar el estudio. Además, se solicitará la aprobación de la Agencia Danesa de Medicamentos, y el ensayo será supervisado por la unidad de Buenas Prácticas Clínicas (GCP) (Birgitte Grøn). Cada voluntario (participantes de MESRIX-III) debe dar su consentimiento informado por escrito antes de que pueda ser incluido en el estudio. La información obtenida sobre la salud de los participantes, otros asuntos puramente privados y otra información confidencial está protegida por el secreto profesional. Ningún participante del proyecto tiene un incentivo financiero personal para implementar el proyecto descrito. Las muestras serán analizadas y almacenadas en Dinamarca.

Evaluación de riesgos Cuando los participantes del estudio MESRIX-III recibirán ASC o placebo en las glándulas salivales grandes, se estima que el riesgo de eventos adversos como infección y sangrado es inferior al 0,5 % cuando se usan procedimientos similares. En nuestros estudios anteriores, ninguno de los 40 participantes desarrolló reacciones adversas.

Los participantes de MESRIX-III también pueden experimentar algo de dolor brevemente durante la inyección del producto de trasplante (ASC o placebo).

Se ha discutido un riesgo teórico de un posible efecto carcinogénico en el tratamiento de MSC/ASC. Esto se debe a su producción de factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), un factor producido por las MSC/ASC. Estas consideraciones son particularmente relevantes ya que las ASC se usan en participantes previamente diagnosticados con cáncer. Sin embargo, en los sistemas modelo de cáncer, el efecto de las MSC sobre el crecimiento del cáncer es controvertido ya que se ha demostrado que las MSC son inhibidoras y estimulantes. Además, se han realizado numerosos ensayos clínicos con más de 1000 participantes con MSC en diferentes poblaciones de participantes y no se ha detectado un aumento en la incidencia de cáncer. Estos estudios incluyen la inyección local de MSC. Con respecto al uso de MSC expandidas ex vivo, a pesar de una extensa investigación, no hay datos que indiquen transformación maligna de MSC/ASC humanas expandidas.

Recopilación de datos Datos de origen: Habrá documentación de origen para todos los datos en el Formulario de informe de caso (CRF).

El director del estudio permite el acceso directo a los datos y documentos del estudio para el seguimiento, la auditoría y la inspección del Comité de Ética Científica, la Autoridad Danesa de Salud y Medicamentos o autoridades similares en otros países. Se solicitará el permiso de la DPA para el procesamiento de datos personales en virtud del Reglamento General de Protección de Datos. Las solicitudes se enviarán a través de la secretaría jurídica, Rigshospitalet.

Los datos se analizarán con R. Nuestros datos se conservarán de forma segura en el sistema de captura electrónica de datos (EDC) Redcap. Todos los datos serán ingresados ​​directamente. El ensayo se completará cuando se recopilen todos los datos.

Todos los resultados serán almacenados y analizados electrónicamente; el anonimato de los participantes está garantizado de acuerdo con la legislación nacional sobre datos. Una vez finalizado el estudio, los datos se almacenarán de forma anónima. Los datos que contengan números de seguro social se mantendrán bajo llave e inaccesibles a personas no autorizadas.

Sujeto confidencialmente El investigador está obligado a garantizar que se proteja y mantenga el anonimato de los participantes. En el CRF, los sujetos deben identificarse solo con sus iniciales y un número de estudio del sujeto. El investigador principal mantendrá la estricta confidencialidad de los documentos que no sean para su presentación (p. ej., formularios de consentimiento informado firmados). De conformidad con las Directrices de GCP, se requiere que el investigador y la institución permitan a los representantes autorizados de una empresa de monitoreo el acceso directo a los registros médicos originales de los sujetos en revisión para verificar los procedimientos y datos relacionados con el estudio. Toda la información obtenida sobre este protocolo con respecto a los participantes está protegida de acuerdo con el Reglamento General de Protección de Datos (GDPR).