방사선에 의한 타액분비저하 및 구강건조증에 대한 두경부암 환자의 중간엽 줄기세포의 안전성 및 유효성 (MESRIX-III)

배경:

Xerostomia는 구강 건조의 주관적인 느낌의 진단입니다. 구강 건조증은 타액 생성 감소와 공존하거나 없이 존재할 수 있지만, 구강 건조증은 자극되지 않은 전체 타액 흐름 속도가 40-50% 이상 감소할 때 처음 감지됩니다. 이러한 맥락에서 비정상적이거나 병리학적으로 감소된 타액 생성(침샘 분비 저하)은 삶의 질을 심각하게 감소시키고 심각한 충치로 이어질 것입니다. 중대한 구강 건조증의 두 가지 주요 원인은 쇼그렌 증후군과 두경부암에 대한 방사선 요법입니다. 방사선 요법은 대부분의 상부 두경부암의 근치적 치료에서 단일 요법 또는 화학요법 및/또는 수술과의 조합으로 중심적인 역할을 하며 두경부 방사선 후 구강 건조증의 유병률은 74~85%입니다.

방사선 요법은 생존 가능성과 함께 국소 종양 제어를 크게 증가시키지만, 보다 발전된 방사선 요법 방법인 강도 변조 방사선 요법(IMRT)에도 불구하고 상당 부분의 방사선이 종양 주변의 건강한 조직에 침착됩니다. 방사선 요법 후 타액 분비의 감소는 환자를 다양한 상태에 걸리게 합니다. 이들은 직간접적으로 타액 생성 감소의 결과이며 구강건조증, 불충분한 젖음으로 인한 정상적인 구강 기능(말하기, 씹기, 삼키기)의 손상, 점막 표면의 윤활 감소 및 영양을 손상시키는 섭취된 음식을 포함합니다. . 또한 구강점막이 건조해지면서 구강점막이 취약해져 마찰 외상과 궤양이 생길 수 있다. 또한, 타액의 흐름이 감소하면 전체 구강의 "헹굼"이 감소하여 미생물의 과증식을 초래하고, 다른 요인과 더불어 급속한 충치, 치아 미란 및 구강 칸디다증(아구창)을 유발할 수 있습니다.

줄기 세포는 많은 기능적 세포 유형으로 분화할 수 있는 능력으로 인해 다양한 장애에 대한 잠재적인 치료 방식으로 확인되었습니다. 10년 이상 동안 연구원들은 방사선 요법 손상 후 침샘의 기능을 복원하기 위한 접근 방식으로 중간엽 줄기세포(MSC)의 가능성을 조사했으며 여러 그룹에서 MSC 또는 지방 유래 중간엽 줄기세포(ASC)의 사용을 다루었습니다. 방사선 유발 타액선 기능 장애의 전임상 연구에서.

연구 그룹은 타액선의 기능을 재생하기 위한 노력의 일환으로 방사선 유발 구강건조증에 대한 체외 확장 자가 ASC의 안전성과 효능을 평가하는 30명의 환자를 대상으로 고무적인 무작위 통제 파일럿 연구(MESRIX-I)를 완료했습니다(EudraCT nb:2014-004349-29). 이 연구의 결과는 가장 중요한 것은 치료가 심각한 부작용(SAE) 및 전신 반응 없이 안전하다는 것을 보여주며, 두 번째로 줄기 세포로 치료받은 환자는 33%-50%의 유망한 타액 생산 증가를 보였습니다. 또한, 연구 그룹은 줄기 세포 그룹이 위약 그룹에 비해 섭식 장애 감소의 형태로 중요한 삶의 질 측정을 얻었음을 보여주었습니다.

연구 그룹은 최근 임상 안전성 및 실행 가능한 시험(EudraCT nb: 2018-003856-19)을 통해 구강 건조증(MESRIX-II) 치료를 위한 동종 ASC의 안전성을 조사했습니다. 이 연구에는 동종 ASC의 선내 주사를 받은 10명의 환자가 포함되었습니다. 심각한 치료 관련 부작용은 발생하지 않았으며 효능 데이터는 자가 ASC를 사용한 첫 번째 시험 결과와 유사했습니다.

연구 가설 ASC를 사용한 치료는 참가자의 무자극 및 자극된 전체 타액 흐름 속도를 개선하고 구강 건조증을 개선하고 삶의 질을 향상시킬 것입니다.

연구 목적 연구의 목적은 이전 두경부암 환자의 방사선 유발 침샘 기능 저하 및 구강 건조증에 대해 건강한 기증자의 동종 ASC 주사의 효능과 안전성을 평가하는 것입니다. 이 프로젝트는 조사 후 구강 건조증으로 고통받는 환자 수가 증가함에 따라 임상적으로 관련된 치료 옵션을 개발하는 데 잠재적으로 도움이 될 수 있습니다. 새로운 치료법의 개발은 현재 차선의 대증적 치료법만이 가능하고 구강건조증 증상이 삶의 질을 엄청나게 떨어뜨리기 때문에 특히 의미가 있습니다.

연구 설계 이 연구는 이전 머리 및 목암 환자.

방법 이전에 두경부암에 대해 방사선 치료를 받았고 임상적으로 평가되고 스크리닝으로 평가된 타액 분비 감소 및 타액 분비 저하가 있는 18-70세 사이의 환자가 포함될 수 있습니다. 각 참가자는 10% DMSO(Dimethyl sulfoxide)를 포함하는 ASC용 동결 배지인 CryoStor10(BiolifeSolutions)으로 구성된 동종이계 ASC 또는 위약을 받도록 이중 맹검 무작위로 배정됩니다. 동종 ASC는 Rigshospitalet의 심장 줄기 세포 센터(CSCC)에서 제공됩니다.

침샘 기능과 타액 유속을 시알로메트리로 평가합니다. 자극되지 않은 전체 타액과 자극된 전체 타액이 모두 수집됩니다. 또한 수집된 타액에 대해 이온 균형 추정에 의한 pH 및 중탄산염, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 인산염, 염화물 및 불소, 총 단백질 및 선별 단백질, 아밀라아제 등을 분석할 예정이다. 구강 건조증에 대한 참가자의 인식을 평가하기 위해 참가자는 기준선과 4개월 후에 검증된 덴마크어 설문지(H&N-35 및 XQ용 EORTC QLQ 모듈)에 응답합니다. 이러한 환자 보고 결과(PRO) 설문지는 삶의 질(QoL) 및 구강건조증을 추정하기 위한 필수적이고 검증된 도구입니다.

MESRIX-III 참가자 모집 및 정보에 입각한 동의 얻기 MESRIX-III 참가자(수혜자/위약)는 Rigshospitalet의 이비인후과, 두경부외과, Rigshospitalet 및 Herlev 병원의 종양학과, 그리고 머리 및 목암 환자. 조사관은 이전 암 질환에 대해 치료를 받고 추적 관찰을 받은 적격 환자에게 편지를 보낼 것입니다. 자격이 있는 환자가 추가 정보가 포함된 편지를 받고자 하는 경우 전화 또는 특정 연구 이메일(regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk)을 통해 시험자 또는 MESRIX-III 연구의 훈련된 구성원에게 연락할 수도 있습니다. . 그 후, 주임 조사자 또는 MESRIX-III 연구 그룹의 숙련된 구성원이 환자에게 전화로 연락하여 연구 프로젝트 참여에 대한 관심을 문의합니다.

적격 환자가 프로젝트 참여에 관심이 있는 경우, 적격 환자는 시험에 관한 추가 정보를 얻기 위해 Rigshospitalet 이비인후과 두경부 외과의 외래 진료소에서 인터뷰에 초대됩니다. 서면 정보 자료에는 임상시험에 관한 자료 외에 "건강 과학 연구 프로젝트에서 피험자의 권리" 및 "결정 전"이라는 팜플렛이 포함될 것입니다. 정보 면담에 변호인을 동반할 권리도 마찬가지로 설명될 것입니다. 덴마크의 다른 지역에 있는 의사로부터 추천받은 동기가 부여된 환자와 줄기 세포 연구 참여에 관심을 가지고 우리 부서에 접근하는 환자도 시험에 대한 정보를 제공받을 것입니다. 참가자가 아래에 설명된 포함 및 제외 기준을 통과하는 경우 덴마크 전역의 환자가 포함될 수 있습니다. 단, 교통 및 숙박은 제공되지 않습니다.

정보 인터뷰는 연구 프로젝트의 내용을 전달할 수 있는 전문 자격을 갖추고 MESRIX-III 스터디 그룹의 수사관 또는 훈련된 구성원과 방해받지 않는 환경에서 이루어지며 건강 과학 연구 프로젝트에 참여하십시오. 참가자는 서면 정보를 기반으로 평신도 용어로 프로젝트에 대한 구두 정보를 제공받으며 모든 질문에 답변합니다. 구두 정보는 참가자의 요구 사항에 맞게 조정되며 기술 용어를 사용하지 않고 설명됩니다. 참가자는 정보 인터뷰 후 반성할 권리에 대해 알립니다. 마찬가지로 참가자는 과학적 결과에 대한 피드백을 받을 수 있는 기회에 대해 통지를 받지만 개별 참가자의 질병 또는 예후에 대한 새로운 정보를 얻을 수 없다는 것도 통지됩니다. MESRIX-III의 잠재적 참가자는 최종 참여 약속을 위해 담당 의사가 전화로 연락할 것입니다. 참가자가 여전히 프로젝트에 참여하는 데 관심이 있는 경우 병력을 수집하는 예약이 이루어지고 나머지 시험 약속은 참가자와 합의하여 계획되며 여기서 참가자와 담당 의사는 의료 동의서에 서명합니다. 형태.

부작용의 평가, 보고 및 기록 모든 부작용(AE)은 예정된 후속 조치(개입 후 1일 및 4개월)에 병용 약물과 함께 모니터링되고 기록됩니다. AE는 의약품을 투여받은 임상시험 참여자에서 발생하고 반드시 치료(ASC/위약)와 인과관계가 있는 것은 아닌 임의의 뜻밖의 의학적 사건으로 정의됩니다. 이상 반응에 대한 공통 용어 기준 v5.0 지침(CTCAEv5.0)에 따라 AE를 평가하고 등급을 매깁니다. 따라서 모든 부작용은 CTCAE 등급으로 기록됩니다. 이 시험과 관련하여 고려되는 모든 3등급 및 4등급 사건 및 사건은 사건이 발견된 직후 조사관에 의해 후원자에게 보고됩니다.

유해 반응(AR)은 해당 피험자에게 투여된 모든 용량과 관련된 연구용 의약품(IMP)에 대한 참가자의 의도하지 않은 반응으로 정의됩니다.

약물 유해 반응(ADR)은 모든 용량과 관련된 의약품에 대한 모든 유해하고 의도하지 않은 반응이 ADR로 간주되어야 한다고 명시되어 있습니다.

심각한 부작용(SAE), 심각한 부작용(SAR) 또는 의심되는 예기치 않은 심각한 부작용(SUSAR)은 각각 다음과 같은 AE, AE, SUSAR를 의미합니다.

1. 사망에 이르거나

2. 심각한 건강 악화

   1. 생명을 위협하는 질병이나 부상을 초래한 경우
   2. 필요한 입원 또는 기존 입원의 연장
   3. 신체 구조 또는 신체 기능의 영구적인 손상을 초래함
   4. 상기를 예방하기 위해 내과적 또는 외과적 치료를 받은 경우
3. 태아 사망, 선천적 기형 또는 선천적 결함 또는 기타 태아에 대한 부정적인 영향을 초래합니다.
4. 연구책임자가 임상적으로 중대한 의미가 있다고 판단하는 모든 것

AE 또는 AR이 다른 상황에서 심각한 것으로 분류되어야 하는지 여부에 대한 의학적 판단은 의뢰자와 함께 1차 조사자가 수행할 것입니다.

포함된 참가자는 본 연구 기간 내에 시험 치료와 관련이 있을 가능성이 있는 사건의 경우 연구 책임자 또는 연구 그룹의 특별 교육을 받은 사람에게 연락하도록 지시받을 것입니다.

연구책임자는 SAR, SAE 또는 심각하게 의심되는 부작용이 발생하는 경우 즉시(정보를 받은 후 최대 24시간 이내) 의뢰자에게 알립니다. 의뢰자는 SUSAR(예기치 못한 심각한 부작용이 의심됨) 발생 후 15일 이내, 사망 또는 생명을 위협하는 문제의 경우 7일 이내에 덴마크 의약품청 및 덴마크 국립보건연구윤리위원회에 보고합니다. 예상치 못한 반응은 이 프로토콜의 "안전 정보 참조" 섹션에 설명되지 않은 반응으로 정의됩니다. 다른 모든 예상치 못한 심각한 부작용은 의뢰자가 이를 알게 된 후 15일 이내에 보고됩니다.

임상시험 동안 발생한 모든 SAR은 덴마크 의약품청, 덴마크 환자안전청, 국립보건연구윤리위원회(적절한 경우)에 1년에 한 번 스폰서에 의해 보고됩니다.

스폰서는 덴마크 의약품청(DKMA)과 관련된 보고 기간 동안 수집된 개발 안전성 업데이트 보고서(DSUR)인 관련 안전성 정보에 대한 간결한 검토 및 평가를 매년 보냅니다.

시험 완료 후 스폰서는 90일 후에 덴마크 의약품청에 연구가 완료되었음을 알립니다. 1년 이내에 후원자는 약물에 관한 법률(Lov om lægemidler) § 89. 2, No. 4에 따라 임상 시험 결과를 위원회에 제출합니다.

참조 안전 정보(RSI) ASC 주입과 관련된 가능한 부작용: 유형; 빈도; 심각성 침샘의 일시적 통증; 10-50%; 심각하지 않음 침샘의 일시적 발적; 10-50%; 심하지 않음 타액선의 일시적 부종; 10-50%; 진지하지 않다

유사한 절차 및 MESRIX-I와 관련된 부작용: 유형; 빈도; 심각성 침샘의 일시적 통증(주사 후 최대 7일); 10-20%; 심각하지 않음 타액선의 일시적 발적(주사 후 최대 7일); 10-20%; 심각하지 않음 타액선의 일시적 부기(주사 후 최대 7일); 10-20%; 심각하지 않은 침샘 감염; 0.5-5%; 심각하지 않음 침샘의 출혈/혈종; 1-5%; 진지하지 않다

위의 숫자와 AE는 이전의 I-II상 시험(EudraCT: 2014-004349-29)과 "위험 평가" 섹션에서 인용 및 설명된 문헌을 기반으로 합니다. 연구 그룹 MESRIX-I의 이전 연구에서 자가 ASC가 있는 경우 SAR 또는 SUSAR가 감지되지 않았으므로 이 연구의 모든 SAR은 SUSAR로 보고됩니다.

첨단 치료 의약품(ATMP)의 안전성 및 효능(S&E) 후속 조치 및 위험 관리에 관한 2018년 1월부터 EMEA 초안에 따른 인체용 의약품 위원회(CHMP)에 따른 장기 안전성 및 효능 후속 조치, MESRIX -III 참가자는 중재(ASC/위약) 1년 후 유효성 및 AR의 후속 조치에 초대됩니다. 섹션에 설명된 보고된 장기 안전성에 따라 더 긴 후속 조치가 필요하지 않습니다.

"위험 평가". 후속 조치에는 기본적인 귀, 코, 인후 검사, 섬유경, 턱밑 샘의 초음파, 시알로메트리 및 혈액 샘플이 포함됩니다. 전자 의학 저널 및 국가 병리학 데이터베이스의 데이터가 수집됩니다. 두경부암의 특성으로 인해 많은 참가자가 연구 또는 추적 기간 동안 원발성 암이 재발할 것으로 예상됩니다. 동종이계 MSC는 수용자에서 거부되는 것으로 생각되며 줄기 세포는 성체 비다능성입니다. 그러나 암의 재발 또는 새로운 원발성 암 발병의 경우 각 사례를 신중하게 평가하고 종양이 재발, 투여된 제품 또는 내인성 종양 형성에 의한 것인지를 구분하기 위해 유전자 분석을 통해 잠재적으로 조사할 것입니다.

샘플 크기 및 검정력 고려 사항 MESRIX-I에서 자극을 받지 않은 전체 타액 흐름(밀리리터(ml)/분) 속도에 대한 타액 생산을 1개월 후 약 33% 또는 절대 수치로 0.125에서 0.151로, 0.155로 증가시키는 것이 현실적인 것으로 나타났습니다. 4개월 후. 검정력 계산은 0.8의 검정력과 0.05의 알파를 기준으로 합니다. 이는 포함된 총 환자 수가 쌍체 t-검정에 대해 100명(각 그룹에 50명)이어야 함을 의미합니다. 10-20명의 추가 참가자가 연구 기간 동안 탈락을 보상하기 위해 포함될 수 있습니다. 연구자들은 전체 자극되지 않은 타액 흐름 속도의 33% 증가가 임상적으로 중요하고 감지하기에 현실적이라고 생각합니다.

윤리적 고려 사항 시험은 Helsinki II 선언에 따라 수행됩니다. 국립보건연구윤리위원회(National Committee on Health Research Ethics)와 덴마크 데이터 보호국(Danish Data Protection Agency, DPA)은 연구 수행을 위한 허가를 요청할 것입니다. 또한 덴마크 의약품청의 승인을 요청하고 GCP(Good Clinical Practice) 부서(Birgitte Grøn)에서 시험을 모니터링합니다. 각 지원자(MESRIX-III 참가자)는 연구에 포함되기 전에 서면 동의서를 제공해야 합니다. 참가자의 건강, 기타 순전히 사적인 문제 및 기타 기밀 정보에 대해 얻은 정보는 직업상의 비밀로 보호됩니다. 어떤 프로젝트 참여자도 설명된 프로젝트를 구현하기 위한 개인적 금전적 인센티브가 없습니다. 샘플은 덴마크에서 분석 및 보관됩니다.

위험 평가 MESRIX-III의 연구 참가자가 큰 침샘에 ASC 또는 위약을 투여할 때 감염 및 출혈과 같은 부작용 위험은 유사한 절차를 사용할 때 0.5% 미만으로 추정됩니다. 이전 연구에서 40명의 참가자 중 누구도 부작용을 나타내지 않았습니다.

MESRIX-III 참가자는 이식 제품(ASC 또는 위약)을 주사하는 동안 잠시 통증을 경험할 수도 있습니다.

MSC/ASC의 치료에서 가능한 발암 효과의 이론적 위험이 논의되었습니다. 이는 MSC/ASC에서 생성되는 인자인 표피 성장 인자(EGF)와 같은 성장 인자의 생성 때문입니다. 이러한 고려 사항은 ASC가 이전에 암 진단을 받은 참가자에게 사용되기 때문에 특히 관련이 있습니다. 그러나, 암의 모델 시스템에서 MSC가 억제성 및 자극성 둘 다로 나타났기 때문에 암 성장에 대한 MSC의 효과는 논란의 여지가 있습니다. 또한, 1000명 이상의 참가자를 대상으로 한 수많은 임상 시험이 다양한 참가자 모집단의 중간엽 줄기세포를 대상으로 수행되었으며 암 발병률의 증가는 감지되지 않았습니다. 이러한 연구에는 MSC의 국소 주입이 포함됩니다. 생체 외 확장된 중간엽 줄기세포의 사용과 관련하여 광범위한 연구에도 불구하고 확장된 인간 중간엽 줄기세포/ASC의 악성 변형을 나타내는 데이터는 없습니다.

데이터 수집 소스 데이터: 사례 보고서 양식(CRF)의 모든 데이터에 대한 소스 문서가 있습니다.

연구 책임자는 과학 윤리 위원회, 덴마크 보건 및 의약품 당국 또는 다른 국가의 유사한 기관의 모니터링, 감사 및 검사를 위해 연구 데이터 및 연구 문서에 직접 액세스할 수 있습니다. 일반 데이터 보호 규정에 따라 개인 데이터를 처리하려면 DPA의 허가를 받아야 합니다. 신청서는 법률 사무국인 Rigshospitalet를 통해 발송됩니다.

데이터는 R로 분석됩니다. 우리의 데이터는 전자 데이터 캡처 시스템(EDC) Redcap에 안전하게 보관됩니다. 모든 데이터는 직접 입력됩니다. 모든 데이터가 수집되면 평가판이 완료됩니다.

모든 결과는 전자적으로 저장 및 분석됩니다. 참가자의 익명성은 국가 데이터 법률에 따라 보장됩니다. 연구가 완료되면 데이터는 익명으로 저장됩니다. 주민등록번호가 포함된 데이터는 잠금 상태로 유지되며 승인되지 않은 사람이 액세스할 수 없습니다.

피험자 기밀 조사자는 참가자의 익명성이 보호되고 유지되도록 할 의무가 있습니다. CRF의 피험자는 이니셜과 피험자 연구 번호로만 식별되어야 합니다. 제출용이 아닌 문서(예: 서명된 정보에 입각한 동의서)는 주 조사관이 엄격하게 기밀로 유지합니다. GCP 가이드라인에 따라 조사자와 기관은 연구 관련 절차 및 데이터의 검증을 위해 모니터링 회사의 권한 있는 대리인이 검토 대상자의 원본 의료 기록에 직접 액세스할 수 있도록 허용해야 합니다. 참가자와 관련하여 이 프로토콜과 관련하여 얻은 모든 정보는 일반 데이터 보호 규정(GDPR)에 따라 보호됩니다.