Sicherheit und Wirksamkeit von mesenchymalen Stammzellen bei strahleninduzierter Hyposalivation und Xerostomie bei früheren Patienten mit Kopf- und Halskrebs (MESRIX-III)

Hintergrund:

Xerostomie ist die Diagnose des subjektiven Mundtrockenheitsgefühls. Xerostomie kann mit oder ohne eine reduzierte Speichelproduktion bestehen, obwohl Xerostomie zuerst wahrgenommen wird, wenn die Flussrate des unstimulierten gesamten Speichels um mehr als 40-50 % reduziert ist. In diesem Zusammenhang wird eine unternormale oder krankhaft reduzierte Speichelproduktion (Hyposalivation) die Lebensqualität stark einschränken und zu schwerem Zahnverfall führen. Die beiden Hauptursachen für schwere Xerostomie sind das Sjögren-Syndrom und die Strahlentherapie bei Kopf-Hals-Krebs. Die Strahlentherapie spielt eine zentrale Rolle bei der kurativen Behandlung der meisten Krebsarten des oberen Kopf- und Halsbereichs, entweder als Einzelmodalität oder in Kombination mit Chemotherapie und/oder Operation, und die Prävalenz von Xerostomie nach Kopf- und Halsbestrahlung liegt zwischen 74 und 85 %.

Die Strahlentherapie erhöht die lokale Tumorkontrolle zusammen mit den Überlebenschancen erheblich, aber trotz der fortschrittlicheren Methoden der Strahlentherapie, der intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT), wird ein erheblicher Teil der Strahlung im gesunden Gewebe um den Tumor herum abgelagert. Die Abnahme der Speichelsekretion nach Strahlentherapie prädisponiert die Patienten für eine Vielzahl von Erkrankungen. Diese sind entweder direkt oder indirekt eine Folge der verminderten Speichelproduktion und umfassen Xerostomie, Beeinträchtigung der normalen oralen Funktionen (Sprechen, Kauen und Schlucken) durch unzureichende Benetzung und eine verminderte Schmierung der Schleimhautoberflächen und der aufgenommenen Nahrung, die die Ernährung beeinträchtigt . Darüber hinaus kann die Mundschleimhaut austrocknen, wodurch die Mundschleimhaut anfällig wird, was zu Reibungstraumata und Ulzerationen führen kann. Darüber hinaus führt ein reduzierter Speichelfluss zu einer reduzierten „Spülung“ der gesamten Mundhöhle, was zu einer mikrobiellen Überwucherung führt, die neben anderen Faktoren zu schnellem Zahnverfall, Zahnerosion und oraler Candidiasis (Soor) führen kann.

Stammzellen wurden aufgrund ihrer Fähigkeit, sich in viele funktionelle Zelltypen zu differenzieren, als potenzielle Behandlungsmodalität für eine Vielzahl von Erkrankungen identifiziert. Seit mehr als zehn Jahren untersuchen Forscher das Potenzial von mesenchymalen Stammzellen (MSCs) als Ansatz zur Wiederherstellung der Funktion von Speicheldrüsen nach Schäden durch Strahlentherapie, und mehrere Gruppen haben sich mit der Verwendung von MSCs oder mesenchymalen Stammzellen (ASCs) aus Fettgewebe befasst. in präklinischen Studien zur strahleninduzierten Speicheldrüsenfunktionsstörung.

Die Forschungsgruppe hat eine ermutigende randomisierte kontrollierte Pilotstudie (MESRIX-I) mit 30 Patienten abgeschlossen, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von ex-vivo expandierten autologen ASCs bei strahleninduzierter Xerostomie bewertet wurde, um die Funktion der Speicheldrüsen zu regenerieren (EudraCT Anm.: 2014-004349-29). Die Ergebnisse dieser Studie zeigen vor allem, dass die Behandlung ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) und ohne systemische Reaktionen sicher ist, und zweitens haben die mit Stammzellen behandelten Patienten eine vielversprechende gesteigerte Speichelproduktion von 33%-50%. Darüber hinaus hat die Forschungsgruppe gezeigt, dass die Stammzellgruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe wichtige Lebensqualitätsmaße in Form von verminderten Essstörungen gewonnen hat.

Die Forschungsgruppe hat außerdem kürzlich die Sicherheit von allogenen ASCs zur Behandlung von Xerostomie (MESRIX-II) mit einer klinischen Sicherheits- und Machbarkeitsstudie untersucht (EudraCT nb: 2018-003856-19). Die Studie umfasste zehn Patienten, die intralanduläre Injektionen von allogenen ASCs erhielten. Es traten keine schwerwiegenden behandlungsbedingten Nebenwirkungen auf, und die Wirksamkeitsdaten ähnelten den Ergebnissen unserer ersten Studie mit autologen ASCs.

Forschungshypothese Die Behandlung mit ASCs wird zu einer Verbesserung der unstimulierten und stimulierten Gesamtspeichelflussrate des Teilnehmers führen und die Xerostomie verbessern und die Lebensqualität erhöhen.

Studienziel Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit der Injektion von allogenen ASCs von gesunden Spendern bei strahleninduzierter Speicheldrüsenunterfunktion und Xerostomie bei früheren Kopf-Hals-Krebspatienten zu bewerten. Das Projekt kann möglicherweise dazu beitragen, eine klinisch relevante Behandlungsoption für die wachsende Zahl von Patienten zu entwickeln, die nach Bestrahlung an Xerostomie leiden. Die Entwicklung neuer Therapien ist besonders sinnvoll, da derzeit nur suboptimale, symptomatische Therapien zur Verfügung stehen und das Symptom Xerostomie die Lebensqualität immens einschränkt.

Studiendesign Die Studie ist eine prüferinitiierte, prospektive, monozentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie zum Vergleich der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von ASCs als Behandlung von strahleninduzierter Hyposalivation und Xerostomie bei früherem Kopf- und Patienten mit Nackenkrebs.

Methode Patienten im Alter zwischen 18 und 70 Jahren, die zuvor wegen eines Kopf-Hals-Tumors mit Bestrahlung behandelt wurden und eine klinisch bewertete reduzierte Speichelbildung und Hyposalivation, die durch ein Screening bewertet wurden, können eingeschlossen werden. Jeder Teilnehmer wird doppelblind randomisiert und erhält entweder allogene ASCs oder ein Placebo bestehend aus CryoStor10 (BiolifeSolutions), dem Gefriermedium für ASCs mit 10 % Dimethylsulfoxid (DMSO). Allogene ASCs werden vom Cardiology Stem Cell Center (CSCC) am Rigshospitalet bereitgestellt.

Die Speicheldrüsenfunktion und die Speichelflussrate der Patienten werden mittels Sialometrie untersucht. Es werden sowohl unstimulierter als auch stimulierter Vollspeichel gesammelt. Darüber hinaus analysieren die Ermittler Folgendes am gesammelten Speichel: pH-Wert und Bikarbonat durch Schätzung des Ionengleichgewichts, Natrium, Kalium, Kalzium, Phosphat, Chlorid und Fluorid, Gesamtprotein und ausgewählte Proteine ​​sowie Amylase. Zur Bewertung der Wahrnehmung von Xerostomie durch die Teilnehmer beantworten die Teilnehmer zu Studienbeginn und nach vier Monaten validierte Fragebögen auf Dänisch (EORTC QLQ-Modul für H&N-35 und XQ). Diese Patient Reported Outcomes (PRO)-Fragebögen sind wesentliche, validierte Instrumente zur Einschätzung des Grads an Lebensqualität (QoL) und Xerostomie.

Rekrutierung von MESRIX-III-Teilnehmern und Einholen der Einwilligung nach Aufklärung MESRIX-III-Teilnehmer (Empfänger/Placebo) werden über die Abteilung für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie im Rigshospitalet und die Abteilungen für Onkologie im Rigshospitalet und im Herlev-Krankenhaus sowie über unsere Datenbanken zu Kopf und Patienten mit Nackenkrebs. Der Prüfarzt sendet einen Brief an geeignete Patienten, die wegen ihrer früheren Krebserkrankung behandelt und nachbeobachtet wurden. Geeignete Patienten können die Prüfärzte oder ein geschultes Mitglied der MESRIX-III-Studie auch telefonisch oder über eine spezifische Studien-E-Mail (regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk) kontaktieren, wenn die geeigneten Patienten einen Brief mit weiteren Informationen erhalten möchten . Anschließend wird der Studienleiter oder ein geschultes Mitglied der MESRIX-III-Studiengruppe die Patienten telefonisch kontaktieren und ihr Interesse an einer Teilnahme am Forschungsprojekt erfragen.

Wenn die geeigneten Patienten Interesse an einer Teilnahme an dem Projekt haben, werden die geeigneten Patienten zu einem Gespräch in der Ambulanz der Abteilung für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie des Rigshospitalet eingeladen, um weitere Informationen zur Studie zu erhalten. In das schriftliche Informationsmaterial werden neben Materialien zur Studie auch die Broschüren „Probandenrechte in einem gesundheitswissenschaftlichen Forschungsprojekt“ und „vor Entscheidung“ aufgenommen. Das Recht auf Beiziehung eines Rechtsbeistands zum Informationsgespräch wird ebenfalls erläutert. Motivierten Patienten, die von Ärzten aus anderen Teilen Dänemarks überwiesen wurden, und Patienten, die sich mit Interesse an einer Teilnahme an der Stammzellforschung an unsere Abteilung wenden, werden ebenfalls Informationen über die Studie angeboten. Patienten aus allen Teilen Dänemarks können aufgenommen werden, wenn die Teilnehmer die unten beschriebenen Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen. Transport und Unterkunft können jedoch nicht gestellt werden.

Das Informationsgespräch findet in ungestörter Umgebung mit dem Studienleiter oder geschulten Mitglied der MESRIX-III-Studiengruppe statt, der über die fachliche Qualifikation verfügt, den Inhalt des Forschungsvorhabens zu vermitteln, und der deutlich macht, dass es sich um eine Aufforderung handelt an einem gesundheitswissenschaftlichen Forschungsprojekt teilnehmen. Anhand der schriftlichen Informationen wird der Teilnehmer mündlich und allgemeinverständlich über das Projekt informiert und eventuelle Fragen werden beantwortet. Die mündliche Information wird an die Bedürfnisse des Teilnehmers angepasst und ohne Verwendung von Fachbegriffen erläutert. Über das Reflexionsrecht werden die Teilnehmenden im Anschluss an das Informationsgespräch informiert. Die Teilnehmer werden ebenfalls auf die Möglichkeit hingewiesen, Feedback zu den wissenschaftlichen Ergebnissen zu erhalten, werden aber auch darüber informiert, dass keine neuen Informationen über die Krankheit oder Prognose des einzelnen Teilnehmers gewonnen werden. Die potenziellen Teilnehmer für MESRIX-III werden vom verantwortlichen Arzt telefonisch kontaktiert, um eine endgültige Teilnahmezusage zu erhalten. Bei weiterhin bestehendem Interesse der Teilnehmenden an der Projektteilnahme wird ein Termin zur Anamneseerhebung und zur Planung der weiteren Probetermine in Absprache mit dem Teilnehmenden vereinbart, in dem die Teilnehmenden und der zuständige Arzt die ärztliche Einwilligung unterzeichnen bilden.

Bewertung, Berichterstattung und Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse Alle unerwünschten Ereignisse (AEs) werden zusammen mit der Begleitmedikation bei der geplanten Nachsorge (Tag 1 und 4 Monate nach dem Eingriff) überwacht und aufgezeichnet. UE sind definiert als jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei dem Teilnehmer einer klinischen Studie, dem ein Arzneimittel verabreicht wurde und das nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit der Behandlung steht (ASC/Placebo). UEs werden gemäß den Richtlinien der Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 (CTCAEv5.0) bewertet und eingestuft. Somit werden alle unerwünschten Ereignisse mit CTCAE-Grad erfasst. Alle Ereignisse und Vorfälle der Grade 3 und 4, die als mit dieser Studie in Zusammenhang stehend angesehen werden, werden dem Sponsor vom Prüfarzt unmittelbar nach Entdeckung der Ereignisse gemeldet.

Eine Nebenwirkung (AR) ist definiert als jede unerwünschte oder unbeabsichtigte Reaktion eines Teilnehmers auf ein Prüfpräparat (IMP), die mit einer diesem Probanden verabreichten Dosis zusammenhängt.

Eine unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) wird angegeben, da alle schädlichen und unbeabsichtigten Reaktionen auf ein Arzneimittel im Zusammenhang mit einer beliebigen Dosis als UAW betrachtet werden sollten.

Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE), schwerwiegende unerwünschte Reaktion (SAR) oder vermutete unerwartete schwerwiegende unerwünschte Reaktion (SUSAR) bezeichnet alle AE, AE bzw. SUSAR, die:

1. Führt zum Tod bzw

2. Eine ernsthafte Verschlechterung des Gesundheitszustandes

   1. Es kam zu einer lebensbedrohlichen Erkrankung oder Verletzung
   2. Erforderlicher Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts
   3. Führte zu einer dauerhaften Beeinträchtigung der Körperstruktur oder Körperfunktion
   4. Hat zu einer medizinischen oder chirurgischen Behandlung geführt, um das oben Genannte zu verhindern
3. Führen zum Tod des Fötus, zu angeborenen Anomalien oder Geburtsfehlern oder zu anderen negativen Auswirkungen auf den Fötus
4. Alles, was der leitende Prüfarzt für klinisch ernsthafte Bedeutung hält

Ob ein UE oder AR in anderen Situationen als schwerwiegend einzustufen ist, wird vom Hauptprüfarzt gemeinsam mit dem Sponsor medizinisch beurteilt.

Die eingeschlossenen Teilnehmer werden angewiesen, sich bei Ereignissen mit möglichem Bezug zur Studienbehandlung innerhalb der Hauptstudienzeit an den Studienleiter oder eine speziell geschulte Person aus der Forschungsgruppe zu wenden.

Der Hauptprüfarzt informiert den Sponsor unverzüglich (innerhalb von maximal 24 Stunden nach Erhalt der Informationen), wenn SAR, SAE oder schwerwiegende vermutete Nebenwirkungen auftreten. Der Sponsor meldet SUSAR (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) innerhalb von 15 Tagen nach Auftreten und innerhalb von 7 Tagen bei Todesfällen oder lebensbedrohlichen Problemen der dänischen Arzneimittelbehörde und dem dänischen nationalen Ausschuss für Ethik in der Gesundheitsforschung. Unerwartete Reaktionen sind als Reaktionen definiert, die nicht im Abschnitt „Reference Safety information“ dieses Protokolls beschrieben sind. Alle anderen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen werden innerhalb von 15 Tagen, nachdem der Sponsor davon Kenntnis erlangt hat, gemeldet.

Alle SARs, die während der Studie aufgetreten sind, werden einmal jährlich vom Sponsor der dänischen Arzneimittelbehörde, der dänischen Behörde für Patientensicherheit und dem National Committee on Health Research Ethics (falls zutreffend) gemeldet.

Der Sponsor wird der dänischen Arzneimittelbehörde (DKMA) jährlich eine kurze Überprüfung und Bewertung der einschlägigen Sicherheitsinformationen, einen aktualisierten Entwicklungssicherheitsbericht (DSUR), der während des Berichtszeitraums erstellt wurde, zusenden.

Nach Abschluss der Studie teilt der Sponsor der dänischen Arzneimittelbehörde nach 90 Tagen mit, dass die Studie abgeschlossen ist. Innerhalb eines Jahres legt der Sponsor die Versuchsergebnisse gemäß § 89 Abs. 2 Nr. 4 des Arzneimittelgesetzes (Lov om lægemidler) dem Vorstand vor

Referenz-Sicherheitsinformationen (RSI) Unerwünschte Ereignisse mit möglichem Zusammenhang mit der Injektion von ASCs: Typ; Frequenz; Ernsthaftigkeit Vorübergehende Schmerzen der Speicheldrüse; 10-50 %; Nicht schwerwiegend Vorübergehende Rötung der Speicheldrüse; 10-50 %; Nicht schwerwiegend Vorübergehende Schwellung der Speicheldrüse; 10-50 %; Nicht ernsthaft

Unerwünschte Ereignisse in Bezug auf ähnliche Verfahren und in MESRIX-I: Typ; Frequenz; Schweregrad Vorübergehende Schmerzen der Speicheldrüse (bis zu 7 Tage nach der Injektion); 10-20 %; Nicht schwerwiegend Vorübergehende Rötung der Speicheldrüse (bis zu 7 Tage nach der Injektion); 10-20 %; Nicht schwerwiegend Vorübergehende Schwellung der Speicheldrüse (bis zu 7 Tage nach der Injektion); 10-20 %; Nicht schwerwiegende Infektion der Speicheldrüse; 0,5-5 %; Nicht schwerwiegend Blutung/Hämatom in der Speicheldrüse; 1-5 %; Nicht ernsthaft

Die oben genannten Zahlen und Nebenwirkungen basieren auf der vorherigen Phase-I-II-Studie (EudraCT: 2014-004349-29) und auf der im Abschnitt „Risikobewertung“ zitierten und beschriebenen Literatur. In der vorherigen Studie der Forschungsgruppe MESRIX-I wurden mit autologen ASCs keine SAR oder SUSARs festgestellt, daher wird jede SAR in dieser Studie als SUSAR gemeldet.

Nachverfolgung der Langzeitsicherheit und -wirksamkeit Gemäß dem Entwurf des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) im Rahmen des EMEA-Entwurfs vom Januar 2018 zur Nachverfolgung der Sicherheit und Wirksamkeit (S&E) und zum Risikomanagement von Arzneimitteln für neuartige Therapien (ATMP), dem MESRIX -III-Teilnehmer werden ein Jahr nach der Intervention (ASCs/Placebo) zu einer Nachuntersuchung der Wirksamkeit und ARs eingeladen. Eine längere Nachbeobachtung ist aufgrund der berichteten Langzeitsicherheit, die in diesem Abschnitt beschrieben wird, nicht erforderlich.

"Risikoabschätzung". Die Nachsorge umfasst eine grundlegende Hals-Nasen-Ohren-Untersuchung, Fiberskop, Ultraschall der submandibulären Drüsen, Sialometrie und Blutproben. Daten aus den elektronischen medizinischen Fachzeitschriften und der nationalen Datenbank für Pathologie werden gesammelt. Es wird erwartet, dass bei einer Reihe der Teilnehmer aufgrund der Art des Kopf-Hals-Tumors während der Studie oder der Nachbeobachtungszeit ein Wiederauftreten ihres primären Krebses auftreten wird. Es wird angenommen, dass die allogenen MSCs in den Empfängern abgestoßen werden und die Stammzellen nicht pluripotent sind. Im Falle eines Wiederauftretens von Krebs oder neuer primärer Krebsentwicklungen wird jedoch jeder Fall sorgfältig bewertet und möglicherweise mit einer genetischen Analyse untersucht, um zu unterscheiden, ob ein Tumor auf ein Wiederauftreten, das verabreichte Produkt oder eine endogene Tumorbildung zurückzuführen ist.

Erwägungen zu Stichprobengröße und Leistung Von MESRIX-I aus schien es realistisch, die Speichelproduktion für den gesamten unstimulierten Speichelfluss (in Milliliter (ml)/Minute) um etwa 33 % oder in absoluten Zahlen von 0,125 auf 0,151 nach 1 Monat und 0,155 zu erhöhen nach 4 Monaten. Die Powerberechnung basiert auf einer Power von 0,8 und einem Alpha von 0,05. Dies bedeutet, dass die Gesamtzahl der eingeschlossenen Patienten für einen gepaarten t-Test 100 (50 in jeder Gruppe) betragen müsste. 10-20 zusätzliche Teilnehmer können aufgenommen werden, um den Studienabbruch während der Studienzeit zu kompensieren. Die Forscher glauben, dass eine 33-prozentige Erhöhung der gesamten, unstimulierten Speichelflussrate klinisch wichtig und auch realistisch zu erkennen ist.

Ethische Erwägungen Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki II durchgeführt. Das National Committee on Health Research Ethics und die Danish Data Protection Agency (DPA) werden um Erlaubnis zur Durchführung der Studie gebeten. Darüber hinaus wird die Genehmigung der dänischen Arzneimittelbehörde beantragt, und die Studie wird von der Abteilung für gute klinische Praxis (GCP) (Birgitte Grøn) überwacht. Jeder Freiwillige (MESRIX-III-Teilnehmer) muss eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, bevor er/sie in die Studie aufgenommen werden kann. Informationen über die Gesundheit der Teilnehmer, andere rein private Angelegenheiten und andere vertrauliche Informationen fallen unter das Berufsgeheimnis. Kein Projektteilnehmer hat einen persönlichen finanziellen Anreiz, das beschriebene Projekt umzusetzen. Die Proben werden in Dänemark analysiert und gelagert.

Risikobewertung Wenn die Studienteilnehmer in MESRIX-III entweder ASCs oder Placebo in die großen Speicheldrüsen erhalten, wird das Risiko unerwünschter Ereignisse wie Infektionen und Blutungen bei Anwendung ähnlicher Verfahren auf unter 0,5 % geschätzt. In unseren früheren Studien entwickelte keiner der 40 Teilnehmer Nebenwirkungen.

Die MESRIX-III-Teilnehmer können während der Injektion des Transplantatprodukts (ASCs oder Placebo) auch kurzzeitig Schmerzen verspüren.

Ein theoretisches Risiko einer möglichen kanzerogenen Wirkung bei der Behandlung von MSC/ASC wurde diskutiert. Dies liegt an ihrer Produktion von Wachstumsfaktoren wie dem epidermalen Wachstumsfaktor (EGF), einem Faktor, der von den MSC/ASCs produziert wird. Diese Überlegungen sind besonders relevant, da ASCs bei Teilnehmern verwendet werden, bei denen zuvor Krebs diagnostiziert wurde. In Modellsystemen für Krebs ist die Wirkung von MSCs auf das Krebswachstum jedoch umstritten, da sich MSCs sowohl als hemmend als auch als stimulierend erwiesen haben. Darüber hinaus wurden zahlreiche klinische Studien mit mehr als 1000 Teilnehmern mit MSCs in verschiedenen Teilnehmerpopulationen durchgeführt, und es wurde kein Anstieg der Krebsinzidenz festgestellt. Diese Studien umfassen die lokale Injektion von MSCs. In Bezug auf die Verwendung von ex vivo expandierten MSCs gibt es trotz umfangreicher Forschung keine Daten, die auf eine maligne Transformation von expandierten humanen MSCs/ASCs hindeuten.

Datensammlung Quelldaten: Es wird eine Quelldokumentation für alle Daten im Case Report Form (CRF) geben.

Der Studienleiter gewährt direkten Zugriff auf Studiendaten und Studiendokumente für die Überwachung, Prüfung und Inspektion durch die Wissenschaftsethikkommission, die dänische Gesundheits- und Arzneimittelbehörde oder ähnliche Behörden in anderen Ländern. Für die Verarbeitung personenbezogener Daten gemäß der Datenschutz-Grundverordnung wird bei der Datenschutzbehörde eine Genehmigung eingeholt. Anträge werden über das Rechtssekretariat Rigshospitalet gestellt.

Die Daten werden mit R analysiert. Unsere Daten werden sicher im elektronischen Datenerfassungssystem (EDC) Redcap aufbewahrt. Alle Daten werden direkt eingegeben. Die Studie ist abgeschlossen, wenn alle Daten erfasst sind.

Alle Ergebnisse werden elektronisch gespeichert und ausgewertet; Die Anonymität der Teilnehmer wird gemäß der nationalen Datengesetzgebung gewährleistet. Nach Abschluss der Studie werden die Daten in anonymisierter Form gespeichert. Daten mit Sozialversicherungsnummern werden gesperrt und für Unbefugte unzugänglich aufbewahrt.

Thema vertraulich Der Prüfer ist verpflichtet, dafür zu sorgen, dass die Anonymität der Teilnehmer gewahrt und gewahrt bleibt. Auf dem CRF sollten die Probanden nur durch ihre Initialen und eine Probandenstudiennummer identifiziert werden. Dokumente, die nicht zur Einreichung bestimmt sind (z. B. unterzeichnete Einverständniserklärungen), werden vom Hauptforscher streng vertraulich behandelt. In Übereinstimmung mit den GCP-Richtlinien ist es erforderlich, dass der Prüfer und die Institution autorisierten Vertretern eines Überwachungsunternehmens direkten Zugang zu den Original-Krankenakten der Probanden gewähren, um studienbezogene Verfahren und Daten zu überprüfen. Alle Informationen, die in Bezug auf dieses Protokoll über die Teilnehmer erhalten werden, sind gemäß der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO) geschützt.