Безопасность и эффективность мезенхимальных стволовых клеток при радиационно-индуцированной гипосаливации и ксеростомии у ранее больных раком головы и шеи (MESRIX-III)

Задний план:

Ксеростомия – это диагноз субъективного ощущения сухости во рту. Ксеростомия может сосуществовать со сниженной выработкой слюны или без нее, хотя ксеростомия впервые ощущается, когда нестимулированный общий поток слюны снижается более чем на 40-50%. В этом контексте субнормальное или патологически уменьшенное производство слюны (гипосаливация) серьезно снижает качество жизни и приводит к серьезному разрушению зубов. Двумя основными причинами серьезной ксеростомии являются синдром Шегрена и лучевая терапия рака головы и шеи. Лучевая терапия играет центральную роль в радикальном лечении большинства видов рака верхней части головы и шеи либо в качестве единственного метода, либо в сочетании с химиотерапией и/или хирургическим вмешательством, а распространенность ксеростомии после лучевой терапии головы и шеи колеблется от 74 до 85%.

Лучевая терапия значительно увеличивает локальный контроль над опухолью наряду с шансами на выживание, но, несмотря на более совершенные методы лучевой терапии, лучевую терапию с модулированной интенсивностью (IMRT), значительная часть излучения оседает в здоровых тканях, окружающих опухоль. Снижение секреции слюны после лучевой терапии предрасполагает пациентов к различным состояниям. Они прямо или косвенно являются результатом снижения выработки слюны и включают ксеростомию, нарушение нормальных функций полости рта (разговор, жевание и глотание) из-за недостаточного увлажнения, а также снижение смазывания поверхностей слизистых оболочек и проглоченной пищи, что ухудшает питание. . Кроме того, слизистая оболочка полости рта может стать сухой, что сделает слизистую оболочку полости рта уязвимой, что может привести к фрикционной травме и изъязвлению. Кроме того, снижение слюноотделения приводит к уменьшению «полоскания» всей полости рта, что приводит к избыточному микробному росту, что в дополнение к другим факторам может привести к быстрому разрушению зубов, эрозии зубов и оральному кандидозу (молочнице).

Стволовые клетки были идентифицированы как потенциальный метод лечения широкого спектра заболеваний благодаря их способности дифференцироваться во многие функциональные типы клеток. Более десяти лет исследователи изучали потенциал мезенхимальных стволовых клеток (МСК) в качестве подхода к восстановлению функции слюнных желез после повреждения лучевой терапией, и несколько групп рассмотрели использование МСК или мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани (МСК). в доклинических исследованиях радиационно-индуцированной дисфункции слюнных желез.

Исследовательская группа завершила обнадеживающее рандомизированное контролируемое пилотное исследование (MESRIX-I) с участием 30 пациентов, оценивающих безопасность и эффективность размноженных ex-vivo аутологичных ИСК при радиационно-индуцированной ксеростомии с целью восстановления функции слюнных желез (EudraCT). номер: 2014-004349-29). Результаты этого исследования показывают, прежде всего, что лечение является безопасным без каких-либо серьезных побочных явлений (СНЯ) и системных реакций, а во-вторых, у пациентов, получавших лечение стволовыми клетками, наблюдается многообещающее увеличение продукции слюны на 33%-50%. Кроме того, исследовательская группа показала, что группа стволовых клеток улучшила жизненно важные показатели качества жизни по сравнению с группой плацебо в виде уменьшения проблем с едой.

Кроме того, исследовательская группа недавно изучила безопасность аллогенных ASC для лечения ксеростомии (MESRIX-II) в рамках клинического исследования безопасности и осуществимости (номер EudraCT: 2018-003856-19). В исследование были включены 10 пациентов, получавших внутрижелезистые инъекции аллогенных ИСК. Серьезных побочных реакций, связанных с лечением, не возникало, а данные об эффективности были аналогичны результатам нашего первого испытания с аутологичными ИСК.

Гипотеза исследования Лечение с помощью ИСС приведет к улучшению нестимулированной и стимулированной скорости слюноотделения у участников, улучшит ксеростомию и повысит качество жизни.

Цель исследования Целью исследования является оценка эффективности и безопасности введения аллогенных ИСК от здоровых доноров при радиационно-индуцированной гипофункции слюнных желез и ксеростомии у ранее больных раком головы и шеи. Проект потенциально может помочь разработать клинически значимый вариант лечения для растущего числа пациентов, страдающих ксеростомией после облучения. Разработка новых методов лечения имеет особое значение, поскольку в настоящее время доступны только субоптимальные симптоматические методы лечения, а симптом ксеростомии значительно снижает качество жизни.

Дизайн исследования Исследование представляет собой проспективное, одноцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, инициированное исследователями, для сравнения безопасности, переносимости и эффективности ИСК в качестве лечения радиационно-индуцированной гипосаливации и ксеростомии при предшествующих заболеваниях головы и головы. больных раком шеи.

Метод Могут быть включены пациенты в возрасте от 18 до 70 лет, ранее получавшие лучевую терапию по поводу рака головы и шеи, и клинически оцениваемые сниженное слюноотделение и гипосаливация, оцененные с помощью скрининга. Каждый участник будет дважды слепо рандомизирован для получения либо аллогенных ASC, либо плацебо, состоящего из CryoStor10 (BiolifeSolutions), среды для замораживания для ASC, содержащей 10% диметилсульфоксида (ДМСО). Аллогенные ASC предоставляются Кардиологическим центром стволовых клеток (CSCC) в Rigshospitalet.

Пациентов будут оценивать по функции слюнных желез и скорости потока слюны с помощью сиалометрии. Будет собрана как нестимулированная цельная слюна, так и стимулированная цельная слюна. Кроме того, в собранной слюне исследователи проанализируют следующее: рН и бикарбонаты путем оценки ионного баланса, натрий, калий, кальций, фосфаты, хлориды и фториды, общий белок и отдельные белки, а также амилазу. Для оценки восприятия участниками ксеростомии участники будут отвечать на утвержденные анкеты на датском языке (модуль EORTC QLQ для H&N-35 и XQ) в начале исследования и через четыре месяца. Эти опросники результатов, сообщаемых пациентами (PRO), являются важными проверенными инструментами для оценки степени качества жизни (QoL) и ксеростомии.

Набор участников MESRIX-III и получение информированного согласия Участники MESRIX-III (реципиенты/плацебо) будут набираться через отделение отоларингологии, хирургии головы и шеи Ригсхоспиталь и отделения онкологии Ригсхоспиталь и больницы Херлев, а также через наши базы данных по голове и больных раком шеи. Исследователь отправит письмо подходящим пациентам, которые лечились и находились под наблюдением по поводу предыдущего онкологического заболевания. Подходящие пациенты также могут связаться с исследователями или обученным участником исследования MESRIX-III по телефону или по электронной почте для конкретного исследования (regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk), если подходящие пациенты хотят получить письмо с дополнительной информацией. . Впоследствии главный исследователь или обученный член исследовательской группы MESRIX-III свяжется с пациентами по телефону и спросит об их заинтересованности в участии в исследовательском проекте.

Если подходящие пациенты заинтересованы в участии в проекте, подходящие пациенты будут приглашены на собеседование в амбулаторную клинику отделения отоларингологии, хирургии головы и шеи Ригшоспиталет для получения дополнительной информации об исследовании. В письменный информационный материал, помимо материала об исследовании, будут включены брошюры «Права испытуемых в научно-исследовательском проекте в области здравоохранения» и «До принятия решения». Также будет разъяснено право пригласить адвоката на информационное собеседование. Мотивированным пациентам, направленным врачами из других частей Дании, и пациентам, которые обращаются в наше отделение с интересом к участию в исследованиях стволовых клеток, также будет предложена информация об исследовании. Пациенты из всех частей Дании могут быть включены, если участники соответствуют критериям включения и исключения, описанным ниже. Однако транспорт и проживание не могут быть предоставлены.

Информационное интервью будет проходить в спокойной обстановке с главным исследователем или обученным членом исследовательской группы MESRIX-III, который имеет профессиональную квалификацию для передачи содержания исследовательского проекта и четко объяснит, что это запрос на принять участие в научно-исследовательском проекте в области здравоохранения. Участнику будет предоставлена ​​устная информация о проекте в доступной форме на основе письменной информации, а также даны ответы на любые вопросы. Устная информация будет адаптирована к требованиям участника и объяснена без использования технических терминов. Участники будут проинформированы о праве на размышление после информационного интервью. Участники также будут проинформированы о возможности получить отзывы о научных результатах, но также будут проинформированы о том, что не будет получено никакой новой информации о заболевании или прогнозе отдельного участника. Ответственный врач свяжется с потенциальными участниками MESRIX-III по телефону для принятия окончательного решения об участии. Если участники все еще заинтересованы в участии в проекте, назначается прием, где собирается история болезни, и где остальные пробные приемы будут планироваться по согласованию с участником, и здесь участники и ответственный врач подписывают медицинское согласие. форма.

Оценка, отчетность и регистрация нежелательных явлений Все нежелательные явления (НЯ) отслеживаются и регистрируются вместе с сопутствующим лекарственным средством при плановом последующем наблюдении (в первый день и через 4 месяца после вмешательства). НЯ определяются как любое неблагоприятное медицинское явление у участника клинического исследования, которому вводили лекарственный препарат, и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с лечением (ASC/плацебо). НЯ будут оцениваться и классифицироваться в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений версии 5.0 (CTCAEv5.0). Таким образом, все нежелательные явления регистрируются по степени CTCAE. Исследователь сообщает обо всех событиях и инцидентах 3-й и 4-й степени тяжести, связанных с данным испытанием, спонсору сразу же после их обнаружения.

Побочная реакция (НР) определяется как любая неблагоприятная или непреднамеренная реакция участника на исследуемый медицинский продукт (ИМП), которая связана с любой дозой, введенной этому субъекту.

Побочная реакция на лекарство (НЛР) указывается, поскольку все вредные и непреднамеренные реакции на лекарственный препарат, связанные с любой дозой, должны рассматриваться как НЛР.

Серьезное нежелательное явление (SAE), Серьезная нежелательная реакция (SAR) или Предполагаемая непредвиденная серьезная нежелательная реакция (SUSAR) означает любое AE, AE, SUSAR, соответственно, которые:

1. Приводит к смерти или

2. Серьезное ухудшение здоровья, которое

   1. Привел к опасному для жизни заболеванию или травме
   2. Требуемая госпитализация или продление существующей госпитализации
   3. Привело к необратимому нарушению структуры тела или функции организма
   4. В результате медикаментозного или хирургического лечения для предотвращения вышеуказанного
3. Привести к гибели плода, врожденной аномалии или врожденному дефекту или другим негативным последствиям для плода
4. Все, что главный исследователь сочтет имеющим серьезное клиническое значение

Медицинское суждение будет осуществляться главным исследователем вместе со спонсором, следует ли классифицировать НЯ или НР как серьезные в других ситуациях.

Включенные участники будут проинструктированы связаться с главным исследователем или специально обученным лицом из исследовательской группы в случае возникновения событий, которые могут быть связаны с пробным лечением в течение основного периода исследования.

Главный исследователь немедленно (максимум в течение 24 часов после получения информации) информирует спонсора в случае возникновения САР, СНЯ или серьезных подозреваемых побочных реакций. Спонсор сообщит о SUSAR (подозрении на непредвиденную серьезную побочную реакцию) в Датское агентство по лекарственным средствам и Датский национальный комитет по этике исследований в области здравоохранения в течение 15 дней после возникновения и 7 дней в случае смерти или угрозы жизни. Неожиданные реакции определяются как реакции, не описанные в разделе «Справочная информация по безопасности» данного протокола. Обо всех других непредвиденных серьезных нежелательных реакциях будет сообщено в течение 15 дней после того, как о них станет известно спонсору.

Спонсор будет сообщать обо всех SAR, произошедших во время исследования, Датскому агентству по лекарственным средствам, Датскому управлению по безопасности пациентов и Национальному комитету по этике исследований в области здравоохранения (если применимо).

Спонсор ежегодно будет направлять краткий обзор и оценку соответствующей информации о безопасности, обновленный отчет о безопасности при разработке (DSUR), собранный в течение отчетного периода, связанный с Датским агентством по лекарственным средствам (DKMA).

После завершения исследования спонсор через 90 дней информирует Датское агентство по лекарственным средствам о завершении исследования. Согласно Закону о наркотиках (Lov om lægemidler), § 89. 2, № 4, в течение года спонсор представит совету результаты испытаний.

Справочная информация по безопасности (RSI) Нежелательные явления, возможно связанные с инъекцией ASC: Тип; Частота; Серьезность Временная болезненность слюнной железы; 10-50%; Несерьезное Временное покраснение слюнной железы; 10-50%; Несерьезный Временный отек слюнной железы; 10-50%; Несерьезно

Побочные явления по отношению к аналогичным процедурам и в MESRIX-I: Тип; Частота; Тяжесть. Временная болезненность слюнной железы (до 7 дней после инъекции); 10-20%; Несерьезное Временное покраснение слюнной железы (до 7 дней после инъекции); 10-20%; Несерьезный Временный отек слюнной железы (до 7 дней после инъекции); 10-20%; Несерьезная инфекция слюнной железы; 0,5-5%; Несерьезное Кровотечение/гематома в слюнной железе; 1-5%; Несерьезно

Приведенные выше цифры и нежелательные явления основаны на данных предыдущего исследования фазы I-II (EudraCT: 2014-004349-29) и на литературных источниках, цитируемых и описанных в разделе «Оценка риска». В предыдущем исследовании исследовательской группы MESRIX-I с аутологичными ASC не было обнаружено SAR или SUSAR, поэтому любой SAR в этом исследовании будет указан как SUSAR.

Долгосрочное последующее наблюдение за безопасностью и эффективностью Вслед за Комитетом по лекарственным средствам для человека (CHMP) в соответствии с проектом EMEA от января 2018 г. о последующем наблюдении за безопасностью и эффективностью (S&E) и управлении рисками лекарственных средств передовой терапии (ATMP), MESRIX -III участники будут приглашены для последующего наблюдения за эффективностью и AR через год после вмешательства (ASC/плацебо). Более длительное последующее наблюдение не требуется на основании сообщений о долгосрочной безопасности, описанных в разделе.

"Оценка рисков". Последующее наблюдение будет включать базовое обследование уха, носа и горла, фиброскопию, УЗИ поднижнечелюстных желез, сиалометрию и образцы крови. Будут собраны данные из электронных медицинских журналов и национальной базы данных по патологии. Ожидается, что у ряда участников возникнет рецидив первичного рака во время исследования или периода наблюдения из-за характера рака головы и шеи. Считается, что аллогенные МСК отторгаются у реципиентов, а стволовые клетки взрослых не являются плюрипотентными. Тем не менее, в случае рецидива рака или новых проявлений первичного рака, каждый случай будет тщательно оценен и, возможно, исследован с помощью генетического анализа, чтобы определить, вызвана ли опухоль рецидивом, введением препарата или эндогенным образованием опухоли.

Соображения о размере выборки и мощности Из MESRIX-I оказалось реалистичным увеличить выработку слюны для общего нестимулированного слюноотделения (в миллилитрах (мл) в минуту) примерно на 33% или в абсолютных числах с 0,125 до 0,151 через 1 месяц и на 0,155. через 4 месяца. Расчет мощности основан на мощности 0,8 и альфа 0,05. Это означает, что общее количество включенных пациентов должно составлять 100 (по 50 в каждой группе) для парного t-критерия. 10-20 дополнительных участников могут быть включены, чтобы компенсировать отсев в течение периода исследования. Исследователи считают, что 33-процентное увеличение общего нестимулированного слюноотделения является клинически важным, а также реалистичным для обнаружения.

Этические соображения Испытание проводится в соответствии с Хельсинкской декларацией II. У Национального комитета по этике исследований в области здравоохранения и у Датского агентства по защите данных (DPA) будет запрошено разрешение на проведение исследования. Кроме того, будет запрошено разрешение Датского агентства по лекарственным средствам, а за ходом испытания будет следить подразделение Надлежащей клинической практики (GCP) (Биргитте Грон). Каждый доброволец (участники MESRIX-III) должен дать письменное информированное согласие, прежде чем его/ее можно будет включить в исследование. Информация, полученная о состоянии здоровья участников, иные сугубо частные вопросы, а также иная конфиденциальная информация, составляют профессиональную тайну. Ни у одного из участников проекта нет личного финансового стимула для реализации описываемого проекта. Образцы будут проанализированы и сохранены в Дании.

Оценка риска Когда участники исследования MESRIX-III будут получать либо ASC, либо плацебо в большие слюнные железы, риск нежелательных явлений, таких как инфекции и кровотечения, оценивается ниже 0,5% при использовании аналогичных процедур. В наших предыдущих исследованиях ни у одного из 40 участников не было побочных реакций.

Участники MESRIX-III также могут кратковременно испытывать некоторую боль во время инъекции трансплантируемого продукта (ASC или плацебо).

Обсуждается теоретический риск возможного канцерогенного эффекта при лечении МСК/ИСК. Это связано с выработкой ими факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста (EGF), фактор, продуцируемый MSC/ASC. Эти соображения особенно актуальны, поскольку ASC используются у участников, у которых ранее был диагностирован рак. Однако в модельных системах рака влияние МСК на рост рака является спорным, поскольку было показано, что МСК обладают как ингибирующим, так и стимулирующим действием. Кроме того, были проведены многочисленные клинические испытания с более чем 1000 участников с МСК в различных популяциях участников, и не было обнаружено увеличения заболеваемости раком. Эти исследования включают местное введение МСК. Что касается использования МСК, размноженных ex vivo, то, несмотря на обширные исследования, нет данных, указывающих на злокачественную трансформацию размноженных МСК/АСК человека.

Сбор данных Исходные данные: Для всех данных будет исходная документация в Форме истории болезни (CRF).

Руководитель исследования разрешает прямой доступ к данным исследования и документам исследования для мониторинга, аудита и инспекции Комитета по этике науки, Датского управления здравоохранения и лекарственных средств или аналогичных органов в других странах. Разрешение будет запрашиваться у DPA для обработки персональных данных в соответствии с Общим регламентом защиты данных. Заявки будут отправлены через юридический секретариат Rigshospitalet.

Данные будут анализироваться с помощью R. Наши данные будут надежно храниться в электронной системе сбора данных (EDC) Redcap. Все данные будут вводиться напрямую. Испытание будет завершено, когда будут собраны все данные.

Все результаты будут храниться и анализироваться в электронном виде; анонимность участников обеспечивается в соответствии с национальным законодательством о данных. После завершения исследования данные будут храниться в анонимной форме. Данные, содержащие номера социального страхования, будут заблокированы и недоступны для посторонних лиц.

Субъект конфиденциально Исследователь обязан обеспечить защиту и сохранение анонимности участников. Субъекты CRF должны быть идентифицированы только по их инициалам и номеру предмета исследования. Документы, которые не предназначены для представления (например, подписанные формы информированного согласия), будут храниться в строгой конфиденциальности главным исследователем. В соответствии с Руководством GCP требуется, чтобы исследователь и учреждение разрешали уполномоченным представителям компании, осуществляющей мониторинг, прямой доступ к просмотру оригинальных медицинских карт субъектов для проверки процедур и данных, связанных с исследованием. Вся информация об участниках, полученная в связи с этим протоколом, защищена в соответствии с Общими правилами защиты данных (GDPR).