Bezpečnost a účinnost mezenchymálních kmenových buněk pro radiačně indukovanou hyposalivaci a xerostomii u předchozích pacientů s rakovinou hlavy a krku (MESRIX-III)

Pozadí:

Xerostomie je diagnóza subjektivního pocitu sucha v ústech. Xerostomie může koexistovat se sníženou produkcí slin nebo může existovat bez ní, ačkoli xerostomie je poprvé vnímána, když je nestimulovaný průtok celých slin snížen o více než 40–50 %. V této souvislosti podnormální nebo patologicky snížená produkce slin (hyposalivace) výrazně sníží kvalitu života a povede k těžkému zubnímu kazu. Dvě hlavní příčiny těžké xerostomie jsou Sjögrenův syndrom a radiační terapie rakoviny hlavy a krku. Radiační terapie hraje ústřední roli v kurativní léčbě většiny nádorů horní části hlavy a krku, buď jako jediná modalita, nebo v kombinaci s chemoterapií a/nebo chirurgickým zákrokem, a prevalence xerostomie po ozařování hlavy a krku se pohybuje od 74 do 85 %.

Radiační terapie významně zvyšuje lokální kontrolu nádoru spolu s šancí na přežití, ale navzdory pokročilejším metodám radiační terapie, Intensity-Modulated radiotherapy (IMRT), je významná část záření uložena ve zdravé tkáni obklopující nádor. Snížení sekrece slin po radioterapii predisponuje pacienty k různým stavům. Ty jsou buď přímo, nebo nepřímo důsledkem snížené produkce slin a zahrnují xerostomii, poruchu normálních orálních funkcí (mluvení, žvýkání a polykání) v důsledku nedostatečného smáčení a sníženou lubrikaci povrchů sliznic a požitou potravu, která zhoršuje výživu. . Kromě toho může ústní sliznice vyschnout, čímž se ústní sliznice stane zranitelnou, což může vést k třecímu traumatu a ulceraci. Snížený tok slin má navíc za následek snížené „proplachování“ celé dutiny ústní, což vede k přemnožení mikrobů, které kromě jiných faktorů může vést k rychlému zubnímu kazu, zubní erozi a kandidóze dutiny ústní (soor).

Kmenové buňky byly identifikovány jako potenciální léčebná modalita pro širokou škálu poruch díky jejich schopnosti diferencovat se na mnoho funkčních typů buněk. Více než deset let výzkumníci zkoumali potenciál mezenchymálních kmenových buněk (MSC) jako přístup k obnově funkce slinných žláz po poškození radioterapií a několik skupin se zabývalo použitím MSC nebo mezenchymálních kmenových buněk derivovaných z tukové tkáně (ASC). v preklinických studiích radiací indukované dysfunkce slinných žláz.

Výzkumná skupina dokončila povzbudivou randomizovaně kontrolovanou pilotní studii (MESRIX-I) s 30 pacienty, kteří hodnotili bezpečnost a účinnost ex-vivo rozšířených autologních ASC pro xerostomii vyvolanou zářením ve snaze regenerovat funkci slinných žláz (EudraCT nb:2014-004349-29). Výsledky této studie především ukazují, že léčba je bezpečná bez jakýchkoli závažných nežádoucích příhod (SAE) a bez systémových reakcí, a za druhé, pacienti léčení kmenovými buňkami mají slibnou zvýšenou produkci slin o 33 % - 50 %. Kromě toho výzkumná skupina ukázala, že skupina kmenových buněk získala vitální měřítka kvality života ve srovnání se skupinou s placebem ve formě zmenšení problémů s jídlem.

Výzkumná skupina dále nedávno zkoumala bezpečnost alogenních ASC pro léčbu xerostomie (MESRIX-II) pomocí klinické bezpečnosti a proveditelné studie (EudraCT nb: 2018-003856-19). Studie zahrnovala deset pacientů, kteří dostávali intraglandulární injekce alogenních ASC. Nevyskytla se žádná závažná nežádoucí reakce související s léčbou a údaje o účinnosti byly podobné výsledkům z naší první studie s autologními ASC.

Výzkumná hypotéza Léčba pomocí ASC povede ke zlepšení nestimulované a stimulované celkové rychlosti toku slin účastníka a ke zlepšení xerostomie a zvýšení kvality života.

Cíl studie Účelem studie je posoudit účinnost a bezpečnost injekce alogenních ASC od zdravých dárců na hypofunkci slinných žláz a xerostomii vyvolanou zářením u předchozích pacientů s rakovinou hlavy a krku. Projekt může potenciálně pomoci vyvinout klinicky relevantní možnost léčby pro rostoucí počet pacientů trpících xerostomií po ozáření. Vývoj nových terapií je obzvláště smysluplný, protože v současné době jsou dostupné pouze suboptimální, symptomatické léčby a protože symptom xerostomie nesmírně snižuje kvalitu života.

Uspořádání studie Studie je prospektivní, jednocentrová, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie iniciovaná zkoušejícím ke srovnání bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti ASC jako léčby hyposalivace vyvolané zářením a xerostomie u předchozí hlavy a pacientů s rakovinou krku.

Metoda Mohou být zařazeni pacienti ve věku 18-70 let, kteří byli dříve léčeni ozařováním pro karcinom hlavy a krku a klinicky hodnocenou sníženou salivací a hyposalivací, hodnocenou screeningem. Každý účastník bude dvojitě zaslepeně randomizován tak, aby dostal buď alogenní ASC nebo placebo sestávající z CryoStor10 (BiolifeSolutions), zmrazovacího média pro ASC obsahující 10% dimethylsulfoxid (DMSO). Alogenní ASC poskytuje Cardiology Stem Cell Center (CSCC) v Rigshospitalet.

U pacientů bude hodnocena funkce slinných žláz a rychlost průtoku slin sialometrií. Odeberou se jak nestimulované celé sliny, tak stimulované celé sliny. Dále budou vyšetřovatelé na odebraných slinách analyzovat následující hodnoty: pH a bikarbonát odhadem iontové rovnováhy, sodík, draslík, vápník, fosforečnan, chlorid a fluor, celkový protein a vybrané proteiny a amylázu. Pro hodnocení toho, jak účastníci vnímají xerostomii, budou účastníci odpovídat na validované dotazníky v dánštině (modul EORTC QLQ pro H&N-35 a XQ) na začátku a po čtyřech měsících. Tyto dotazníky s výsledky hlášenými pacienty (PRO) jsou základními ověřenými nástroji pro odhad stupně kvality života (QoL) a xerostomie.

Nábor účastníků MESRIX-III a získávání informovaného souhlasu Účastníci MESRIX-III (příjemci/placebo) budou získáváni prostřednictvím oddělení otorinolaryngologie, chirurgie hlavy a krku v Rigshospitalet a onkologických oddělení v Rigshospitalet a Herlev Hospital a prostřednictvím našich databází o hlavě a pacientů s rakovinou krku. Zkoušející zašle dopis způsobilým pacientům, kteří byli léčeni a sledováni pro své předchozí rakovinné onemocnění. Způsobilí pacienti mohou také kontaktovat zkoušející nebo vyškoleného člena studie MESRIX-III telefonicky nebo prostřednictvím specifického studijního e-mailu (regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk), pokud si způsobilí pacienti přejí obdržet dopis s dalšími informacemi . Následně bude hlavní řešitel nebo vyškolený člen studijní skupiny MESRIX-III telefonicky kontaktovat pacienty a informovat se o jejich zájmu o účast ve výzkumném projektu.

Pokud budou mít způsobilí pacienti zájem o účast v projektu, budou způsobilí pacienti pozváni k pohovoru na ambulanci Kliniky otorinolaryngologie, chirurgie hlavy a krku, Rigshospitalet k získání dalších informací o studii. V písemném informačním materiálu budou kromě materiálů o procesu zahrnuty brožury „Práva testovacích subjektů v projektu zdravotnického vědeckého výzkumu“ a „před rozhodnutím“. Stejně tak bude vysvětleno právo přizvat k informačnímu pohovoru právníka. Informace o studii budou nabídnuty také motivovaným pacientům doporučeným lékaři z jiných částí Dánska a pacientům, kteří se na naše oddělení obrátí se zájmem o účast na výzkumu kmenových buněk. Pacienti ze všech částí Dánska mohou být zařazeni, pokud účastníci splní níže popsaná kritéria pro zařazení a vyloučení. Nelze však zajistit dopravu a ubytování.

Informační rozhovor bude probíhat v nerušeném prostředí s hlavním řešitelem nebo vyškoleným členem studijní skupiny MESRIX-III, který má odbornou kvalifikaci ke sdělení obsahu výzkumného projektu a který jasně vysvětlí, že se jedná o požadavek na podílet se na výzkumném projektu ve zdravotnictví. Účastník bude na základě písemných informací ústně informován o projektu laicky a zodpovězeny případné dotazy. Ústní informace budou přizpůsobeny požadavkům účastníka a budou vysvětleny bez použití odborných termínů. Účastníci budou informováni o právu na reflexi po informačním rozhovoru. Účastníci budou rovněž informováni o možnosti získat zpětnou vazbu k vědeckým výsledkům, ale také o tom, že nebudou získány žádné nové informace o onemocnění nebo prognóze jednotlivých účastníků. Potenciální účastníci MESRIX-III budou telefonicky kontaktováni odpovědným lékařem za účelem konečného závazku k účasti. Pokud mají účastníci stále zájem o účast v projektu, je domluvena schůzka, na které se odebere anamnéza a kde budou po dohodě s účastníkem naplánovány zbývající schůzky ke zkoušce, a zde účastníci a odpovědný lékař podepíší lékařský souhlas formulář.

Vyhodnocení, hlášení a zaznamenávání nežádoucích příhod Všechny nežádoucí příhody (AE) jsou monitorovány a zaznamenávány spolu s doprovodným lékem při plánovaném sledování (den první a 4 měsíce po intervenci). Nežádoucí účinky jsou definovány jako jakákoli neobvyklá zdravotní událost u účastníka klinického hodnocení, kterému byl podáván léčivý přípravek, a která nemusí mít nutně kauzální vztah s léčbou (ASC/placebo). Nežádoucí účinky budou hodnoceny a hodnoceny podle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky v5.0 pokynů (CTCAEv5.0). Všechny nežádoucí účinky jsou tedy zaznamenány se stupněm CTCAE. Všechny události a incidenty stupně 3 a 4, které se považují za související s touto studií, budou zkoušejícím hlášeny zadavateli ihned po zjištění událostí.

Nežádoucí reakce (AR) je definována jako jakákoli nežádoucí nebo nezamýšlená reakce účastníka na hodnocený léčivý přípravek (IMP), která souvisí s jakoukoli dávkou podanou tomuto subjektu.

Nežádoucí léková reakce (ADR) je uváděna tak, že všechny škodlivé a nezamýšlené reakce na léčivý přípravek související s jakoukoli dávkou by měly být považovány za ADR.

Závažná nežádoucí příhoda (SAE), závažná nežádoucí reakce (SAR) nebo suspektní neočekávaná závažná nežádoucí reakce (SUSAR) znamená jakýkoli AE, AE, SUSAR, v tomto pořadí, který:

1. Výsledkem je smrt resp

2. Vážné zhoršení zdravotního stavu, že

   1. Výsledkem je život ohrožující onemocnění nebo zranění
   2. Nutná hospitalizace nebo prodloužení stávající hospitalizace
   3. Výsledkem je trvalé poškození tělesné stavby nebo funkce těla
   4. Výsledkem je lékařská nebo chirurgická léčba, aby se předešlo výše uvedenému
3. Vede k úmrtí plodu, vrozené anomálii nebo vrozené vadě nebo jinému negativnímu vlivu na plod
4. Cokoli, co hlavní zkoušející považuje za klinicky závažné

Lékařské posouzení provede primární zkoušející spolu se zadavatelem, zda by AE nebo AR měly být klasifikovány jako závažné v jiných situacích.

Zařazení účastníci budou instruováni, aby v případě událostí s možnou souvislostí se zkušební léčbou během hlavního studijního období kontaktovali hlavního zkoušejícího nebo speciálně vyškolenou osobu z výzkumné skupiny.

Hlavní zkoušející bude okamžitě (nejdéle do 24 hodin po obdržení informací) informovat zadavatele, pokud se objeví SAR, SAE nebo závažné podezření na nežádoucí účinky. Zadavatel nahlásí SUSAR (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) Dánské lékové agentuře a Dánskému národnímu výboru pro etiku zdravotnického výzkumu do 15 dnů od výskytu a 7 dnů v případě úmrtí nebo život ohrožujícího problému. Neočekávané reakce jsou definovány jako reakce, které nejsou popsány v části "Referenční bezpečnostní informace" tohoto protokolu. Všechny ostatní neočekávané závažné nežádoucí účinky budou hlášeny do 15 dnů poté, co se o nich zadavatel dozví.

Všechny SAR, které se vyskytly během studie, budou zadavatelem jednou ročně hlášeny Dánské lékové agentuře, Dánskému úřadu pro bezpečnost pacientů a Národnímu výboru pro etiku zdravotnického výzkumu (pokud je to vhodné).

Zadavatel bude každoročně zasílat stručný přehled a vyhodnocení příslušných bezpečnostních informací, aktualizovanou zprávu o bezpečnosti vývoje (DSUR) shromážděnou během vykazovaného období týkající se Dánské lékové agentury (DKMA).

Po dokončení studie bude zadavatel po 90 dnech informovat Dánskou lékovou agenturu, že studie je dokončena. Zadavatel do roka předloží výboru výsledky zkoušek podle zákona o drogách (Lov om lægemidler) § 89. 2, č. 4

Referenční bezpečnostní informace (RSI) Nežádoucí události s možnou souvislostí s injekcí ASC: Typ; Frekvence; Závažnost Dočasná bolestivost slinné žlázy; 10-50 %; Není závažné Dočasné zarudnutí slinné žlázy; 10-50 %; Není závažné Dočasný otok slinné žlázy; 10-50 %; Neseriózní

Nežádoucí účinky související s podobnými postupy a v MESRIX-I: Typ; Frekvence; Závažnost Dočasná bolestivost slinné žlázy (až 7 dní po injekci); 10-20 %; Není závažné Přechodné zarudnutí slinné žlázy (až 7 dní po injekci); 10-20 %; Není závažné Dočasný otok slinné žlázy (až 7 dní po injekci); 10-20 %; Není závažné Infekce slinné žlázy; 0,5-5 %; Není závažné Krvácení/hematom ve slinné žláze; 1-5 %; Neseriózní

Výše uvedená čísla a nežádoucí účinky vycházejí z předchozí studie fáze I-II (EudraCT: 2014-004349-29) az literatury citované a popsané v části „Hodnocení rizik“. V předchozí studii výzkumné skupiny MESRIX-I s autologními ASC nebyly zjištěny žádné SAR ani SUSAR, takže jakákoli SAR v této studii bude hlášena jako SUSAR.

Dlouhodobé sledování bezpečnosti a účinnosti V návaznosti na Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) podle návrhu EMEA z ledna 2018 o sledování bezpečnosti a účinnosti (S&E) a řízení rizik léčivých přípravků pro moderní terapii (ATMP), MESRIX Účastníci -III budou pozváni ke sledování účinnosti a nežádoucích účinků jeden rok po intervenci (ASC/placebo). Delší sledování není nutné na základě hlášené dlouhodobé bezpečnosti popsané v části.

"Odhad rizika". Sledování bude zahrnovat základní ušní, nosní a krční vyšetření, fibroskop, ultrazvuk podčelistních žláz, sialometrii a odběry krve. Budou shromažďována data z elektronických lékařských časopisů a národní patologické databáze. Očekává se, že řada účastníků bude mít recidivu primární rakoviny během studie nebo období sledování kvůli povaze rakoviny hlavy a krku. Předpokládá se, že alogenní MSC jsou u příjemců odmítnuty a kmenové buňky jsou dospělé nepluripotentní. Nicméně v případě recidivy rakoviny nebo nového primárního vývoje rakoviny bude každý případ pečlivě vyhodnocen a potenciálně vyšetřen genetickou analýzou ve snaze rozlišit, zda je nádor způsoben recidivou, podávaným přípravkem nebo endogenní tvorbou nádoru.

Úvahy o velikosti vzorku a výkonu Z MESRIX-I se zdálo být reálné zvýšit produkci slin pro celý nestimulovaný tok slin (v mililitrech (ml)/minutu) o přibližně 33 % nebo v absolutních číslech z 0,125 na 0,151 po 1 měsíci a 0,155 po 4 měsících. Výpočet výkonu je založen na mocnině 0,8 a alfa 0,05. To znamená, že celkový počet zahrnutých pacientů by musel být 100 (50 v každé skupině) pro párový t-test. Může být zahrnuto 10–20 dalších účastníků, aby se kompenzovali výpadky během studia. Vyšetřovatelé se domnívají, že 33% zvýšení celkové, nestimulované rychlosti toku slin je klinicky důležité a také realisticky zjistitelné.

Etická hlediska Zkouška je vedena v souladu s Helsinskou deklarací II. Národní výbor pro etiku zdravotnického výzkumu a Dánská agentura pro ochranu údajů (DPA) budou požádány o povolení k provedení studie. Kromě toho bude požádána o schválení Dánská agentura pro léčivé přípravky a studie bude monitorována jednotkou správné klinické praxe (GCP) (Birgitte Grøn). Každý dobrovolník (účastníci MESRIX-III) musí dát písemný informovaný souhlas předtím, než může být zařazen do studie. Na získané informace o zdravotním stavu účastníků, jiné čistě soukromé záležitosti a další důvěrné informace se vztahuje služební tajemství. Žádný účastník projektu nemá osobní finanční motivaci k realizaci popsaného projektu. Vzorky budou analyzovány a uloženy v Dánsku.

Hodnocení rizika Když účastníci studie MESRIX-III dostanou buď ASC nebo placebo do velkých slinných žláz, riziko nežádoucích účinků, jako je infekce a krvácení, se odhaduje na méně než 0,5 % při použití podobných postupů. V našich předchozích studiích se u žádného ze 40 účastníků neprojevily nežádoucí účinky.

Účastníci MESRIX-III mohou také krátce pociťovat určitou bolest během injekce transplantovaného produktu (ASC nebo placebo).

Bylo diskutováno teoretické riziko možného karcinogenního účinku při léčbě MSC/ASC. To je způsobeno jejich produkcí růstových faktorů, jako je epidermální růstový faktor (EGF), faktor produkovaný MSC/ASC. Tyto úvahy jsou zvláště důležité, protože ASC se používají u účastníků, u kterých byla dříve diagnostikována rakovina. V modelových systémech rakoviny je však účinek MSC na růst rakoviny kontroverzní, protože se ukázalo, že MSC jsou inhibiční a stimulační. Dále byly provedeny četné klinické studie s více než 1000 účastníky s MSC v různých populacích účastníků a nebyl zjištěn žádný nárůst výskytu rakoviny. Tyto studie zahrnují lokální injekci MSC. S ohledem na použití ex vivo rozšířených MSC, navzdory rozsáhlému výzkumu, neexistují žádná data naznačující maligní transformaci rozšířených lidských MSC/ASC.

Sběr dat Zdrojová data: Ke všem datům bude existovat zdrojová dokumentace ve formuláři Case Report Form (CRF).

Vedoucí studie umožňuje přímý přístup ke studijním datům a studijním dokumentům pro monitorování, audit a inspekci Vědecké etické komise, Dánského úřadu pro zdraví a léčiva nebo podobných orgánů v jiných zemích. Ke zpracování osobních údajů podle obecného nařízení o ochraně osobních údajů bude požadováno povolení od DPA. Přihlášky budou zaslány prostřednictvím právního sekretariátu Rigshospitalet.

Data budou analyzována pomocí R. Naše data budou bezpečně uchovávána v systému elektronického sběru dat (EDC) Redcap. Všechny údaje budou přímo zadány. Zkouška bude dokončena, až budou shromážděna všechna data.

Všechny výsledky budou uloženy a analyzovány elektronicky; anonymita účastníků je zajištěna v souladu s národní legislativou týkající se údajů. Po ukončení studie budou data uložena v anonymní podobě. Údaje obsahující rodná čísla budou uzamčena a nepřístupná neoprávněným osobám.

Subjekt důvěrně Vyšetřovatel je povinen zajistit ochranu a zachování anonymity účastníků. Na subjektech CRF by měly být identifikovány pouze jejich iniciály a číslo studie subjektu. Dokumenty, které nejsou k předložení (např. podepsané formuláře informovaného souhlasu), budou hlavním zkoušejícím přísně důvěrné. V souladu se směrnicemi GCP se vyžaduje, aby zkoušející a instituce umožnili oprávněným zástupcům monitorovací společnosti přímý přístup k prověřování původních lékařských záznamů subjektů za účelem ověření postupů a údajů souvisejících se studií. Veškeré informace získané o tomto protokolu týkající se účastníků jsou chráněny podle obecného nařízení o ochraně osobních údajů (GDPR).