Säkerhet och effekt av mesenkymala stamceller för strålningsinducerad hyposalivation och Xerostomi hos tidigare huvud- och nackcancerpatienter (MESRIX-III)

Bakgrund:

Xerostomi är diagnosen den subjektiva känslan av muntorrhet. Xerostomi kan samexistera med eller existera utan minskad produktion av saliv, även om xerostomi först uppfattas när ostimulerad helsalivflödeshastighet minskar med mer än 40-50%. I detta sammanhang kommer en subnormal eller patologiskt minskad salivproduktion (hyposalivation) att kraftigt försämra livskvaliteten och leda till allvarlig tandförfall. De två huvudsakliga orsakerna till grav xerostomi är Sjögrens syndrom och strålbehandling för huvud- och halscancer. Strålbehandling spelar en central roll i den botande behandlingen av de flesta cancerformer i övre huvud och hals, antingen som en enda modalitet eller i kombination med kemoterapi och/eller kirurgi, och förekomsten av xerostomi efter strålning i huvud och hals varierar från 74 till 85 %.

Strålbehandling ökar den lokala tumörkontrollen avsevärt tillsammans med chansen att överleva, men trots de mer avancerade metoderna för strålbehandling, Intensity-Modulated radiation therapy (IMRT), deponeras en betydande del av strålningen i den friska vävnaden som omger tumören. Minskningen av salivutsöndring efter strålbehandling predisponerar patienterna för en mängd olika tillstånd. Dessa är antingen direkt eller indirekt ett resultat av den minskade salivproduktionen och inkluderar xerostomi, försämring av de normala orala funktionerna (tala, tugga och svälja) på grund av otillräcklig vätning och minskad smörjning av slemhinneytor och den intagna maten som försämrar näringen. . Dessutom kan munslemhinnan bli torr, vilket gör munslemhinnan sårbar, vilket kan leda till friktionstrauma och sårbildning. Dessutom resulterar ett minskat salivflöde i en minskad "sköljning" av hela munhålan, vilket leder till mikrobiell överväxt, vilket förutom andra faktorer kan resultera i snabbt tandförfall, tanderosion och oral candidiasis (trast).

Stamceller har identifierats som en potentiell behandlingsmodalitet för en mängd olika störningar genom deras förmåga att differentiera till många funktionella celltyper. I mer än tio år har forskare undersökt potentialen hos mesenkymala stamceller (MSC) som ett tillvägagångssätt för att återställa spottkörtlarnas funktion efter strålbehandlingsskada och flera grupper har tagit upp användningen av MSC:er eller fetthärledda mesenkymala stamceller (ASC) i prekliniska studier av strålningsinducerad spottkörteldysfunktion.

Forskargruppen har slutfört en uppmuntrande randomiserad-kontrollerad pilotstudie (MESRIX-I) med 30 patienter som utvärderar säkerheten och effekten av ex-vivo expanderade autologa ASC för strålningsinducerad xerostomi i ett försök att regenerera spottkörtlarnas funktion (EudraCT nb:2014-004349-29). Resultaten av denna studie visar viktigast av allt att behandlingen är säker utan några allvarliga biverkningar (SAE) och inga systemiska reaktioner, och för det andra har patienterna som behandlas med stamceller en lovande ökad salivproduktion på 33%-50%. Vidare har forskargruppen visat att stamcellsgruppen fick viktiga livskvalitetsmått jämfört med placebogruppen i form av minskade problem med att äta.

Forskargruppen har dessutom nyligen undersökt säkerheten hos allogena ASC för behandling av xerostomi (MESRIX-II) med en klinisk säkerhet och genomförbar studie (EudraCT nb: 2018-003856-19). Studien inkluderade tio patienter som fick intralandulära injektioner av allogena ASC. Inga allvarliga behandlingsrelaterade biverkningar inträffade, och effektdata liknade resultaten från vår första studie med autologa ASC.

Forskningshypotes Behandling med ASC kommer att resultera i en förbättring av deltagarens ostimulerade och stimulerade helsalivflödeshastighet och förbättra xerostomi och öka livskvaliteten.

Studiens syfte Syftet med studien är att bedöma effektiviteten och säkerheten av injektion av allogena ASC från friska donatorer på strålningsinducerad spottkörtelhypofunktion och xerostomi hos tidigare huvud- och halscancerpatienter. Projektet kan potentiellt bidra till att utveckla ett kliniskt relevant behandlingsalternativ för det växande antalet patienter som lider av xerostomi efter bestrålning. Utvecklingen av nya terapier är särskilt meningsfull eftersom endast suboptimala, symtomatiska behandlingar är tillgängliga för närvarande och eftersom symtomen på xerostomi minskar livskvaliteten oerhört.

Studiedesign Studien är en utredare initierad, prospektiv, singelcenter, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie för att jämföra säkerheten, tolerabiliteten och effekten av ASCs som behandling för strålningsinducerad hyposalivation och xerostomi för tidigare huvud- och halscancerpatienter.

Metod Patienter mellan 18-70 år som tidigare behandlats med strålning för en huvud- och halscancer och en kliniskt utvärderad minskad salivutsöndring och hyposalivation, utvärderad genom en screening, kan inkluderas. Varje deltagare kommer att randomiseras dubbelblindt för att få antingen allogena ASC eller placebo bestående av CryoStor10 (BiolifeSolutions), frysmediet för ASC som innehåller 10 % dimetylsulfoxid (DMSO). Allogena ASC tillhandahålls från Cardiology Stem Cell Center (CSCC) på Rigshospitalet.

Patienterna kommer att utvärderas med avseende på spottkörtelfunktion och salivflödeshastighet genom sialometri. Både ostimulerad hel saliv och stimulerad hel saliv kommer att samlas in. Vidare kommer utredarna att analysera följande på den insamlade saliven: pH och bikarbonat genom jonbalansuppskattning, natrium, kalium, kalcium, fosfat, klorid och fluorid, totalt protein och utvalda proteiner samt amylas. För utvärdering av deltagarnas uppfattning om xerostomi kommer deltagarna att svara på validerade frågeformulär på danska (EORTC QLQ Module for H&N-35 och XQ) vid baslinjen och efter fyra månader. Dessa patientrapporterade resultat (PRO) frågeformulär är viktiga, validerade verktyg för att uppskatta graden av livskvalitet (QoL) och xerostomi.

Rekrytering av MESRIX-III-deltagare och inhämtning av informerat samtycke MESRIX-III-deltagare (mottagare/placebo) kommer att rekryteras genom avdelningen för otolaryngologi, huvud- och halskirurgi vid Rigshospitalet och onkologiska avdelningar på Rigshospitalet och Herlev sjukhus, samt genom våra databaser om huvud- och halscancerpatienter. Utredaren kommer att skicka ett brev till berättigade patienter som har behandlats och följts för sin tidigare cancersjukdom. Berättigade patienter kan också kontakta utredarna eller en utbildad medlem av MESRIX-III-studien per telefon eller via en specifik studie-e-post (regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk) om de berättigade patienterna önskar få ett brev med ytterligare information . Därefter kommer huvudutredaren eller en utbildad medlem av studiegruppen MESRIX-III att kontakta patienter per telefon och fråga om deras intresse för att delta i forskningsprojektet.

Om de berättigade patienterna har ett intresse av att delta i projektet kommer de berättigade patienterna att bjudas in till en intervju på polikliniken vid avdelningen för öron-, huvud- och halskirurgi, Rigshospitalet för ytterligare information om prövningen. I det skriftliga informationsmaterialet kommer, förutom material om prövningen, pamfletterna "Försökspersoners rättigheter i ett hälsovetenskapligt forskningsprojekt" och "före beslut" att ingå. Rätten att ta med biträde till informationsintervjun kommer också att förklaras. Motiverade patienter remitterade från läkare i andra delar av Danmark och patienter som vänder sig till vår avdelning med intresse av att delta i stamcellsforskningen kommer också att erbjudas information om prövningen. Patienter från alla delar av Danmark kan inkluderas om deltagarna klarar inklusions- och uteslutningskriterierna som beskrivs nedan. Transport och boende kan dock inte tillhandahållas.

Informationsintervjun kommer att äga rum i en ostörd miljö med huvudutredaren eller utbildad medlem av studiegruppen MESRIX-III, som har yrkesmässiga kvalifikationer för att kommunicera innehållet i forskningsprojektet, och som tydligt förklarar att det är en begäran att delta i ett hälsovetenskapligt forskningsprojekt. Deltagaren kommer att få muntlig information om projektet i lekmannaspråk utifrån den skriftliga informationen och eventuella frågor kommer att besvaras. Den muntliga informationen kommer att anpassas till deltagarens krav, och den kommer att förklaras utan användning av tekniska termer. Deltagarna kommer att informeras om rätten till reflektion efter informationsintervjun. Deltagarna kommer också att informeras om möjligheten att få feedback på de vetenskapliga resultaten men kommer också att informeras om att ingen ny information om den enskilde deltagarens sjukdom eller prognos kommer att erhållas. De potentiella deltagarna för MESRIX-III kommer att kontaktas per telefon av ansvarig läkare för slutgiltigt åtagande att delta. Om deltagare fortfarande är intresserade av att delta i projektet bokas en tid där en sjukdomshistoria tas, och där resterande provbokningar planeras i samförstånd med deltagaren och här kommer deltagarna och ansvarig läkare att skriva under det medicinska samtycket form.

Utvärdering, rapportering och registrering av biverkningar Alla biverkningar (AE) övervakas och registreras tillsammans med samtidig medicinering vid schemalagd uppföljning (dag ett och 4 månader efter interventionen). Biverkningar definieras som alla ogynnsamma medicinska händelser hos den kliniska prövningsdeltagaren som administrerat ett läkemedel och som inte nödvändigtvis har ett orsakssamband med behandlingen (ASC/placebo). AE kommer att bedömas och betygsättas enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 riktlinjer (CTCAEv5.0). Således registreras alla biverkningar med CTCAE-grad. Alla händelser och incidenter av grad 3 och grad 4 som anses relaterade till denna studie kommer att rapporteras till sponsorn av utredaren omedelbart efter att händelserna har upptäckts.

En biverkning (AR) definieras som varje oönskad eller oavsiktlig reaktion hos en deltagare på en medicinsk prövningsprodukt (IMP) som är relaterad till vilken dos som helst som administreras till den patienten.

En biverkning (ADR) anges eftersom alla skadliga och oavsiktliga reaktioner på ett läkemedel relaterat till någon dos ska betraktas som biverkningar.

Allvarlig biverkning (SAE), allvarlig biverkning (SAR) eller misstänkt oväntad allvarlig biverkning (SUSAR), avser alla AE, AE, SUSAR som:

1. Medför dödsfall eller

2. En allvarlig försämring av hälsan att

   1. Resulterade i livshotande sjukdom eller skada
   2. Krävs sjukhusvistelse eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse
   3. Resulterade i permanent försämring av kroppsstruktur eller kroppsfunktion
   4. Resulterade i medicinsk eller kirurgisk behandling för att förhindra ovanstående
3. Leda till fosterdöd, medfödd anomali eller fosterskada eller annan negativ effekt på fostret
4. Allt som huvudutredaren anser vara av kliniskt allvarlig betydelse

Medicinsk bedömning kommer att utövas av primärutredaren tillsammans med sponsorn om en AE eller AR ska klassificeras som allvarlig i andra situationer.

De inkluderade deltagarna kommer att instrueras att kontakta huvudutredaren eller en specialutbildad person från forskargruppen vid händelser med möjlig koppling till försöksbehandlingen inom huvudstudieperioden.

Huvudutredaren kommer omedelbart (inom högst 24 timmar efter att ha mottagit informationen) att informera sponsorn om SAR, SAE eller allvarliga misstänkta biverkningar inträffar. Sponsorn kommer att rapportera SUSAR (misstänkt oväntad allvarlig biverkning) till den danska läkemedelsmyndigheten och den danska nationella kommittén för hälsoforskningsetik inom 15 dagar efter händelsen och 7 dagar vid dödsfall eller livshotande problem. Oväntade reaktioner definieras som reaktioner som inte beskrivs i avsnittet "Referenssäkerhetsinformation" i detta protokoll. Alla andra oväntade allvarliga biverkningar kommer att rapporteras inom 15 dagar efter att sponsorn får kännedom om dessa.

Alla SAR som har inträffat under prövningen kommer att rapporteras till den danska läkemedelsmyndigheten, den danska patientsäkerhetsmyndigheten och National Committee on Health Research Ethics (om så är lämpligt) en gång om året av sponsorn.

Sponsorn kommer årligen att skicka en kortfattad genomgång och utvärdering av relevant säkerhetsinformation, en utvecklingssäkerhetsuppdateringsrapport (DSUR) som samlats in under rapporteringsperioden relaterad till den danska läkemedelsmyndigheten (DKMA).

Efter avslutad prövning kommer sponsorn efter 90 dagar att informera den danska läkemedelsstyrelsen att studien är avslutad. Inom ett år ska sponsorn lämna provresultat till nämnden, enligt lagen om läkemedel (Lov om lægemidler) § 89. 2, nr 4

Referenssäkerhetsinformation (RSI) Biverkningar med eventuellt samband med injektion av ASC: Typ; Frekvens; Allvar Tillfällig ömhet i spottkörteln; 10-50%; Inte allvarligt Tillfällig rodnad i spottkörteln; 10-50%; Inte allvarligt Tillfällig svullnad av spottkörteln; 10-50%; Inte seriös

Biverkningar i samband med liknande procedurer och i MESRIX-I: Typ; Frekvens; Allvar Tillfällig ömhet i spottkörteln (upp till 7 dagar efter injektionen); 10-20%; Inte allvarligt Tillfällig rodnad i spottkörteln (upp till 7 dagar efter injektion); 10-20%; Inte allvarligt Tillfällig svullnad av spottkörteln (upp till 7 dagar efter injektion); 10-20%; Ej allvarlig Infektion av spottkörteln; 0,5-5%; Ej allvarlig Blödning/hematom i spottkörteln; 1-5%; Inte seriös

Ovanstående siffror och AE är baserade på den tidigare fas I-II-studien (EudraCT: 2014-004349-29) och på den litteratur som citeras och beskrivs i avsnittet "Riskbedömning". I den tidigare studien av forskargruppen, MESRIX-I, med autologa ASC upptäcktes inga SAR eller SUSAR, så alla SAR i denna studie kommer att rapporteras som en SUSAR.

Långsiktig säkerhets- och effektuppföljning Efter kommittén för läkemedel för humant bruk (CHMP) under EMEA-utkastet från januari 2018 om uppföljning av säkerhet och effekt (S&E) och riskhantering av läkemedel för avancerad terapi (ATMP), MESRIX -III-deltagare kommer att bjudas in till en uppföljning av effekt och biverkningar ett år efter interventionen (ASC/placebo). Längre uppföljning behövs inte baserat på den rapporterade långsiktiga säkerheten som beskrivs i avsnittet.

"Riskbedömning". Uppföljningen kommer att omfatta grundläggande öron-, näs- och halsundersökning, fiberskop, ultraljud av submandibulära körtlar, sialometri och blodprover. Data från de elektroniska medicinska tidskrifterna och den nationella patologidatabasen kommer att samlas in. Det förväntas att ett antal av deltagarna kommer att få ett återfall av sin primära cancer under studie- eller uppföljningsperioden på grund av huvud- och halscancerns natur. De allogena MSC:erna tros avvisas hos mottagarna, och stamcellerna är vuxna icke-pluripotenta. I händelse av återfall av cancer eller nya primära cancerutvecklingar kommer dock varje fall att noggrant utvärderas och potentiellt undersökas med genetisk analys i ett försök att särskilja om en tumör beror på recidiv, den administrerade produkten eller endogen tumörbildning.

Överväganden om provstorlek och kraft Från MESRIX-I verkade det vara realistiskt att öka salivproduktionen för hela ostimulerade salivflödeshastigheten (i milliliter(ml)/minut) med cirka 33 % eller i absoluta tal från 0,125 till 0,151 efter 1 månad och 0,155 efter 4 månader. Effektberäkningen baseras på en potens av 0,8 och en alfa på 0,05. Detta innebär att det totala antalet inkluderade patienter måste vara 100 (50 i varje grupp) för ett parat t-test. 10-20 ytterligare deltagare kan ingå för att kompensera för avhopp under studietiden. Utredarna anser att en ökning på 33 % av hela, ostimulerade salivflödeshastigheten är kliniskt viktig och även realistisk att upptäcka.

Etiska överväganden Rättegången genomförs i enlighet med Helsingfors II-deklarationen. Den nationella kommittén för hälsoforskningsetik och den danska dataskyddsmyndigheten (DPA) kommer att begäras tillstånd för att genomföra studien. Dessutom kommer den danska läkemedelsmyndigheten att begäras godkännande, och prövningen kommer att övervakas av enheten för god klinisk praxis (GCP) (Birgitte Grøn). Varje volontär (MESRIX-III-deltagare) måste ge skriftligt informerat samtycke innan han/hon kan inkluderas i studien. Inhämtad information om deltagarnas hälsa, andra rent privata angelägenheter och annan konfidentiell information omfattas av tystnadsplikt. Ingen projektdeltagare har ett personligt ekonomiskt incitament att genomföra det beskrivna projektet. Proverna kommer att analyseras och lagras i Danmark.

Riskbedömning När studiedeltagarna i MESRIX-III kommer att få antingen ASC eller placebo i de stora spottkörtlarna, uppskattas risken för biverkningar som infektion och blödning vara under 0,5 % vid användning av liknande procedurer. I våra tidigare studier utvecklade ingen av de 40 deltagarna biverkningar.

MESRIX-III-deltagarna kan också uppleva smärta under en kort stund under injektion av transplantationsprodukten (ASC eller placebo).

En teoretisk risk för en möjlig cancerogen effekt vid behandling av MSC/ASC har diskuterats. Detta beror på deras produktion av tillväxtfaktorer såsom epidermal tillväxtfaktor (EGF), en faktor som produceras av MSC/ASC. Dessa överväganden är särskilt relevanta eftersom ASC används hos deltagare som tidigare diagnostiserats med cancer. Men i modellsystem av cancer är effekten av MSC på cancertillväxt kontroversiell eftersom MSC både har visat sig vara hämmande och stimulerande. Vidare har ett flertal kliniska prövningar med mer än 1 000 deltagare genomförts med MSC i olika deltagarepopulationer, och ingen ökning av incidensen av cancer har upptäckts. Dessa studier inkluderar lokal injektion av MSC. När det gäller användningen av ex vivo expanderade MSCs, trots omfattande forskning, finns det inga data som indikerar malign transformation av expanderade mänskliga MSCs/ASCs.

Datainsamling Källdata: Det kommer att finnas källdokumentation för all data i Case Report Form (CRF).

Studieledaren ger direkt tillgång till studiedata och studiedokument för övervakning, revision och inspektion av den vetenskapsetiska kommittén, den danska hälso- och medicinmyndigheten eller liknande myndigheter i andra länder. Tillstånd kommer att begäras från dataskyddsmyndigheten för behandling av personuppgifter enligt den allmänna dataskyddsförordningen. Ansökningar skickas via juridiska sekretariatet, Rigshospitalet.

Data kommer att analyseras med R. Våra data kommer att förvaras säkert i det elektroniska datainsamlingssystemet (EDC) Redcap. All data kommer att matas in direkt. Försöket kommer att slutföras när all data har samlats in.

Alla resultat kommer att lagras och analyseras elektroniskt; deltagarnas anonymitet säkerställs i enlighet med den nationella datalagstiftningen. Efter avslutad studie kommer data att lagras i anonym form. Data som innehåller personnummer kommer att hållas låsta och oåtkomliga för obehöriga.

Ämnet konfidentiellt Utredaren är skyldig att säkerställa att deltagarnas anonymitet skyddas och upprätthålls. På CRF:s ämnen ska ämnen identifieras med sina initialer och endast ett ämnesstudienummer. Dokument som inte är för inlämning (t.ex. undertecknade formulär för informerat samtycke) kommer att hållas strikt konfidentiellt av huvudutredaren. I enlighet med GCP-riktlinjerna krävs det att utredaren och institutionen tillåter auktoriserade representanter för ett övervakningsföretag direkt tillgång till granskning av försökspersoners originaljournaler för verifiering av studierelaterade procedurer och data. All information som erhålls angående detta protokoll om deltagare är skyddad enligt den allmänna dataskyddsförordningen (GDPR).