Segurança e eficácia de células-tronco mesenquimais para hipossalivação induzida por radiação e xerostomia em pacientes com câncer anterior de cabeça e pescoço (MESRIX-III)

Fundo:

Xerostomia é o diagnóstico da sensação subjetiva de boca seca. A xerostomia pode coexistir ou existir sem uma produção reduzida de saliva, embora a xerostomia seja percebida pela primeira vez quando a taxa de fluxo total de saliva não estimulada é reduzida em mais de 40-50%. Nesse contexto, uma produção de saliva subnormal ou patologicamente reduzida (hipossalivação) diminuirá severamente a qualidade de vida e levará a cáries dentárias graves. As duas principais causas de xerostomia grave são a síndrome de Sjögren e a radioterapia para câncer de cabeça e pescoço. A radioterapia desempenha um papel central no tratamento curativo da maioria dos cânceres de cabeça e pescoço, seja como uma modalidade única ou em combinação com quimioterapia e/ou cirurgia, e a prevalência de xerostomia após a radiação de cabeça e pescoço varia de 74 a 85%.

A radioterapia aumenta significativamente o controle local do tumor, juntamente com a chance de sobrevivência, mas, apesar dos métodos mais avançados de radioterapia, a radioterapia de intensidade modulada (IMRT), uma proporção significativa da radiação é depositada no tecido saudável ao redor do tumor. A diminuição da secreção salivar após a radioterapia predispõe os pacientes a uma variedade de condições. Estes são, direta ou indiretamente, resultado da diminuição da produção de saliva e incluem xerostomia, comprometimento das funções orais normais (falar, mastigar e engolir) devido à umidade insuficiente e lubrificação reduzida das superfícies mucosas e do alimento ingerido que prejudica a nutrição . Além disso, a mucosa oral pode ficar seca, tornando-a vulnerável, o que pode levar a traumas por fricção e ulceração. Além disso, um fluxo salivar reduzido resulta em um "enxágue" reduzido de toda a cavidade oral, levando assim ao supercrescimento microbiano, que, além de outros fatores, pode resultar em cárie dentária rápida, erosão dentária e candidíase oral (sapinho).

As células-tronco foram identificadas como uma modalidade de tratamento potencial para uma ampla variedade de distúrbios por sua capacidade de se diferenciar em muitos tipos de células funcionais. Por mais de dez anos, os pesquisadores investigaram o potencial das células-tronco mesenquimais (MSCs) como uma abordagem para restaurar a função das glândulas salivares após danos causados ​​​​pela radioterapia e vários grupos abordaram o uso de MSCs ou células-tronco mesenquimais derivadas de tecido adiposo (ASCs). em estudos pré-clínicos de disfunção da glândula salivar induzida por radiação.

O grupo de pesquisa concluiu um encorajador estudo piloto randomizado controlado (MESRIX-I) com 30 pacientes avaliando a segurança e eficácia de ASCs autólogas expandidas ex-vivo para xerostomia induzida por radiação em um esforço para regenerar a função das glândulas salivares (EudraCT nb:2014-004349-29). Os resultados deste estudo mostram, mais importante, que o tratamento é seguro, sem eventos adversos graves (SAE) e sem reações sistêmicas e, em segundo lugar, os pacientes tratados com células-tronco têm uma produção aumentada de saliva promissora de 33% a 50%. Além disso, o grupo de pesquisa mostrou que o grupo de células-tronco ganhou medidas vitais de qualidade de vida em comparação com o grupo de placebo na forma de problemas diminuídos para comer.

Além disso, o grupo de pesquisa investigou recentemente a segurança das ASCs alogênicas para o tratamento da xerostomia (MESRIX-II) com um ensaio clínico viável e de segurança (EudraCT nb: 2018-003856-19). O estudo incluiu dez pacientes que receberam injeções intraglandulares de ASCs alogênicos. Nenhuma reação adversa grave relacionada ao tratamento ocorreu e os dados de eficácia foram semelhantes aos resultados de nosso primeiro ensaio com ASCs autólogos.

Hipótese de pesquisa O tratamento com ASCs resultará em uma melhora da taxa de fluxo de saliva total não estimulada e estimulada do participante e melhorará a xerostomia e aumentará a qualidade de vida.

Objetivo do estudo O objetivo do estudo é avaliar a eficácia e segurança da injeção de ASCs alogênicas de doadores saudáveis ​​na hipofunção da glândula salivar induzida por radiação e xerostomia em pacientes com câncer anterior de cabeça e pescoço. O projeto pode potencialmente ajudar a desenvolver uma opção de tratamento clinicamente relevante para o crescente número de pacientes que sofrem de xerostomia após a irradiação. O desenvolvimento de novas terapias é especialmente significativo, uma vez que apenas tratamentos sintomáticos subótimos estão disponíveis atualmente, e uma vez que o sintoma de xerostomia reduz imensamente a qualidade de vida.

Desenho do estudo O estudo é um estudo prospectivo, de centro único, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, iniciado pelo investigador, para comparar a segurança, tolerabilidade e eficácia de ASCs como um tratamento para hipossalivação induzida por radiação e xerostomia para cabeça anterior e pacientes com câncer de pescoço.

Método Podem ser incluídos pacientes entre 18 e 70 anos de idade previamente tratados com radiação para câncer de cabeça e pescoço e salivação e hipossalivação reduzidas clinicamente avaliadas, avaliadas por triagem. Cada participante será randomizado duplamente para receber ASCs alogênicos ou placebo consistindo em CryoStor10 (BiolifeSolutions), o meio de congelamento para ASCs contendo 10% de dimetilsulfóxido (DMSO). ASCs alogênicos são fornecidos pelo Cardiology Stem Cell Center (CSCC) no Rigshospitalet.

Os pacientes serão avaliados quanto à função das glândulas salivares e taxa de fluxo de saliva por sialometria. Tanto a saliva total não estimulada quanto a saliva total estimulada serão coletadas. Além disso, os investigadores irão analisar o seguinte na saliva coletada: pH e bicarbonato por estimativa de balanço iônico, sódio, potássio, cálcio, fosfato, cloreto e flúor, proteína total e proteínas selecionadas e amilase. Para avaliação da percepção dos participantes sobre xerostomia, os participantes responderão a questionários validados em dinamarquês (Módulo EORTC QLQ para H&N-35 e XQ) no início e após quatro meses. Esses questionários de resultados relatados pelo paciente (PRO) são ferramentas essenciais e validadas para estimar o grau de qualidade de vida (QoL) e xerostomia.

Recrutamento de participantes MESRIX-III e obtenção de consentimento informado Os participantes MESRIX-III (receptores/placebo) serão recrutados por meio do Departamento de Otorrinolaringologia, Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Rigshospitalet e Departamentos de Oncologia do Rigshospitalet e Herlev Hospital, e por meio de nossos bancos de dados de cabeça e pacientes com câncer de pescoço. O investigador enviará uma carta aos pacientes elegíveis que foram tratados e acompanhados por sua doença de câncer anterior. Os pacientes elegíveis também podem entrar em contato com os investigadores ou um membro treinado do estudo MESRIX-III por telefone ou por um e-mail específico do estudo (regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk) se os pacientes elegíveis desejarem receber uma carta com mais informações . Posteriormente, o investigador principal ou um membro treinado do grupo de estudo MESRIX-III entrará em contato com os pacientes por telefone e perguntará sobre seu interesse em participar do projeto de pesquisa.

Se os pacientes elegíveis tiverem interesse em participar do projeto, os pacientes elegíveis serão convidados para uma entrevista no ambulatório do Departamento de Otorrinolaringologia, Cirurgia de Cabeça e Pescoço, Rigshospitalet para mais informações sobre o estudo. No material informativo escrito, além do material sobre o ensaio, serão incluídos os folhetos "Direitos dos sujeitos de teste em um projeto de pesquisa científica em saúde" e "antes da decisão". O direito de trazer um advogado para a entrevista de informações também será explicado. Pacientes motivados encaminhados por médicos de outras partes da Dinamarca e pacientes que abordam nosso departamento com interesse em participar da pesquisa com células-tronco também receberão informações sobre o estudo. Pacientes de todas as partes da Dinamarca podem ser incluídos se os participantes passarem pelos critérios de inclusão e exclusão descritos abaixo. No entanto, transporte e acomodação não podem ser fornecidos.

A entrevista informativa será realizada em um ambiente tranquilo com o pesquisador principal ou membro treinado do grupo de estudo MESRIX-III, que tenha qualificação profissional para comunicar o conteúdo do projeto de pesquisa e que explicará claramente que é um pedido para participar de um projeto de pesquisa em ciências da saúde. O participante receberá informações orais sobre o projeto em termos leigos com base nas informações escritas, e quaisquer perguntas serão respondidas. A informação oral será adaptada às necessidades do participante, e será explicada sem o uso de termos técnicos. Os participantes serão informados sobre o direito à reflexão após a entrevista informativa. Os participantes também serão informados sobre a oportunidade de obter feedback sobre os resultados científicos, mas também serão informados de que nenhuma nova informação sobre a doença ou prognóstico individual do participante será obtida. Os potenciais participantes do MESRIX-III serão contatados por telefone pelo médico responsável para compromisso final de participação. Se os participantes ainda estiverem interessados ​​em participar no projeto, é feita uma marcação onde é feita uma anamnese, e onde as restantes consultas do ensaio serão marcadas de acordo com o participante, e aqui os participantes e o médico responsável assinarão o consentimento médico Formato.

Avaliação, notificação e registro de eventos adversos Todos os eventos adversos (EAs) são monitorados e registrados junto com a medicação concomitante no acompanhamento agendado (dia um e 4 meses após a intervenção). Os EAs são definidos como qualquer ocorrência médica desfavorável no participante do ensaio clínico que administrou um medicamento e que não tem necessariamente uma relação causal com o tratamento (ASC/placebo). Os EAs serão avaliados e classificados de acordo com as diretrizes do Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 (CTCAEv5.0). Assim, todos os eventos adversos são registrados com grau CTCAE. Todos os eventos e incidentes de grau 3 e 4 considerados relacionados a este estudo serão relatados ao patrocinador pelo investigador imediatamente após a descoberta dos eventos.

Uma reação adversa (RA) é definida como qualquer resposta indesejável ou não intencional em um participante a um produto médico experimental (PIM) relacionado a qualquer dose administrada a esse indivíduo.

Uma Reação Adversa a Medicamento (RAM) é declarada como todas as respostas nocivas e não intencionais a um medicamento relacionadas a qualquer dose devem ser consideradas RAM.

Evento Adverso Grave (SAE), Reação Adversa Grave (SAR) ou Reação Adversa Grave Inesperada Suspeita (SUSAR), significa qualquer EA, EA, SUSAR, respectivamente, que:

1. Resulta em morte ou

2. Uma grave deterioração da saúde que

   1. Resultou em doença ou lesão com risco de vida
   2. Hospitalização necessária ou prolongamento da hospitalização existente
   3. Resultou em comprometimento permanente da estrutura do corpo ou da função do corpo
   4. Resultou em tratamento médico ou cirúrgico para prevenir os efeitos acima
3. Levar à morte fetal, anomalia congênita ou defeito congênito ou outro efeito negativo sobre o feto
4. Qualquer coisa que o investigador principal considere ser de importância clínica séria

O julgamento médico será exercido pelo investigador principal junto com o patrocinador se um EA ou AR deve ser classificado como grave em outras situações.

Os participantes incluídos serão instruídos a entrar em contato com o investigador principal ou uma pessoa especialmente treinada do grupo de pesquisa em caso de eventos com possível relação com o tratamento experimental dentro do período principal do estudo.

O investigador principal informará imediatamente (no prazo máximo de 24 horas após o recebimento das informações) o patrocinador se ocorrer SAR, SAE ou suspeita de reações adversas graves. O patrocinador notificará SUSAR (Suspeita de Reação Adversa Inesperada Grave) à Agência Dinamarquesa de Medicamentos e ao Comitê Nacional Dinamarquês de Ética em Pesquisa em Saúde dentro de 15 dias após a ocorrência e 7 dias em caso de morte ou risco de vida. Reações inesperadas são definidas como reações não descritas na seção "Informações de segurança de referência" deste protocolo. Todas as outras reações adversas graves inesperadas serão relatadas no prazo de 15 dias após o patrocinador tomar conhecimento delas.

Todas as SARs que ocorreram durante o estudo serão relatadas à Agência Dinamarquesa de Medicamentos, à Autoridade Dinamarquesa de Segurança do Paciente e ao Comitê Nacional de Ética em Pesquisa em Saúde (se apropriado) uma vez por ano pelo patrocinador.

O patrocinador enviará anualmente uma revisão e avaliação concisas das informações de segurança pertinentes, um relatório de atualização de segurança de desenvolvimento (DSUR) coletado durante o período do relatório relacionado à Agência Dinamarquesa de Medicamentos (DKMA).

Após a conclusão do estudo, o patrocinador informará à Agência Dinamarquesa de Medicamentos após 90 dias que o estudo foi concluído. Dentro de um ano, o patrocinador apresentará os resultados do estudo ao conselho, de acordo com a lei sobre drogas (Lov om lægemidler) § 89. 2, No. 4

Informações de segurança de referência (RSI) Eventos adversos com possível relação com a injeção de ASCs: Tipo; Frequência; Gravidade Dor temporária da glândula salivar; 10-50%; Sem gravidade Vermelhidão temporária da glândula salivar; 10-50%; Sem gravidade Inchaço temporário da glândula salivar; 10-50%; Não é sério

Eventos adversos relacionados a procedimentos semelhantes e no MESRIX-I: Tipo; Frequência; Gravidade Dor temporária da glândula salivar (até 7 dias após a injeção); 10-20%; Sem gravidade Vermelhidão temporária da glândula salivar (até 7 dias após a injeção); 10-20%; Sem gravidade Inchaço temporário da glândula salivar (até 7 dias após a injeção); 10-20%; Infecção não grave da glândula salivar; 0,5-5%; Sem gravidade Sangramento/hematoma na glândula salivar; 1-5%; Não é sério

Os números e EAs acima são baseados no estudo de fase I-II anterior (EudraCT: 2014-004349-29) e na literatura citada e descrita na seção "Avaliação de risco". No estudo anterior do grupo de pesquisa, MESRIX-I, com ASCs autólogos, nenhum SAR ou SUSARs foi detectado, portanto, qualquer SAR neste estudo será relatado como um SUSAR.

Acompanhamento de segurança e eficácia a longo prazo Seguindo o Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) sob o rascunho da EMEA de janeiro de 2018 sobre acompanhamento de segurança e eficácia (S&E) e gerenciamento de risco de medicamentos de terapia avançada (ATMP), o MESRIX -III os participantes serão convidados para um acompanhamento de eficácia e RAs um ano após a intervenção (ASCs/placebo). Não é necessário um acompanhamento mais longo com base na segurança relatada a longo prazo descrita na seção.

"Avaliação de risco". O acompanhamento incluirá exame básico de ouvido, nariz e garganta, fibroscópio, ultrassom das glândulas submandibulares, sialometria e amostras de sangue. Os dados das revistas médicas eletrônicas e do banco de dados nacional de patologia serão coletados. Espera-se que um número de participantes tenha uma recorrência de seu câncer primário durante o estudo ou período de acompanhamento devido à natureza do câncer de cabeça e pescoço. Acredita-se que as MSCs alogênicas sejam rejeitadas nos receptores, e as células-tronco são adultas não pluripotentes. No entanto, em caso de recorrência de câncer ou novos desenvolvimentos de câncer primário, cada caso será cuidadosamente avaliado e potencialmente investigado com análise genética na tentativa de distinguir se um tumor é devido à recorrência, ao produto administrado ou à formação endógena do tumor.

Tamanho da amostra e considerações de poder A partir do MESRIX-I, pareceu ser realista aumentar a produção de saliva para fluxo salivar total não estimulado (em mililitros (ml)/minuto) em cerca de 33% ou em números absolutos de 0,125 a 0,151 após 1 mês e 0,155 após 4 meses. O cálculo da potência é baseado em uma potência de 0,8 e um alfa de 0,05. Isso significa que o número total de pacientes incluídos teria que ser 100 (50 em cada grupo) para um teste t pareado. 10-20 participantes adicionais podem ser incluídos para compensar o abandono durante o período de estudo. Os investigadores acreditam que um aumento de 33% na taxa de fluxo salivar não estimulado é clinicamente importante e também realista de detectar.

Considerações éticas O estudo é conduzido de acordo com a declaração de Helsinque II. O Comitê Nacional de Ética em Pesquisa em Saúde e a Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados (DPA) receberão permissão para conduzir o estudo. Além disso, será solicitada a aprovação da Agência Dinamarquesa de Medicamentos e o estudo será monitorado pela unidade de Boas Práticas Clínicas (GCP) (Birgitte Grøn). Cada voluntário (participantes do MESRIX-III) é obrigado a dar consentimento informado por escrito antes de poder ser incluído no estudo. As informações obtidas sobre a saúde dos participantes, outros assuntos puramente privados e outras informações confidenciais são cobertas por sigilo profissional. Nenhum participante do projeto tem incentivo financeiro pessoal para implementar o projeto descrito. As amostras serão analisadas e armazenadas na Dinamarca.

Avaliação de risco Quando os participantes do estudo no MESRIX-III recebem ASCs ou placebo nas grandes glândulas salivares, o risco de eventos adversos, como infecção e sangramento, é estimado em menos de 0,5% ao usar procedimentos semelhantes. Em nossos estudos anteriores, nenhum dos 40 participantes desenvolveu reações adversas.

Os participantes do MESRIX-III também podem sentir alguma dor brevemente durante a injeção do produto para transplante (ASCs ou placebo).

Foi discutido um risco teórico de um possível efeito carcinogênico no tratamento de MSC/ASCs. Isso se deve à produção de fatores de crescimento, como o fator de crescimento epidérmico (EGF), um fator produzido pelas MSC/ASCs. Essas considerações são particularmente relevantes, uma vez que as ASCs são usadas em participantes previamente diagnosticados com câncer. No entanto, em sistemas modelo de câncer, o efeito das MSCs no crescimento do câncer é controverso, pois as MSCs demonstraram ser inibitórias e estimuladoras. Além disso, numerosos ensaios clínicos com mais de 1.000 participantes foram conduzidos com MSCs em diferentes populações de participantes, e nenhum aumento na incidência de câncer foi detectado. Esses estudos incluem injeção local de MSCs. Com relação ao uso de MSCs expandidas ex vivo, apesar de extensa pesquisa, não há dados indicando transformação maligna de MSCs/ASCs humanas expandidas.

Coleta de dados Dados de origem: Haverá documentação de origem para todos os dados no Formulário de Relato de Caso (CRF).

O diretor do estudo permite o acesso direto aos dados e documentos do estudo para monitoramento, auditoria e inspeção do Comitê de Ética Científica, da Autoridade Dinamarquesa de Saúde e Medicamentos ou autoridades similares em outros países. A permissão será solicitada ao DPA para o processamento de dados pessoais de acordo com o Regulamento Geral de Proteção de Dados. As candidaturas serão enviadas através do secretariado jurídico, Rigshospitalet.

Os dados serão analisados ​​com R. Nossos dados serão mantidos de forma segura no sistema de captura eletrônica de dados (EDC) Redcap. Todos os dados serão inseridos diretamente. O teste será concluído quando todos os dados forem coletados.

Todos os resultados serão armazenados e analisados ​​eletronicamente; o anonimato dos participantes é assegurado de acordo com a legislação nacional de dados. Após a conclusão do estudo, os dados serão armazenados de forma anônima. Os dados que contêm números de segurança social serão mantidos bloqueados e inacessíveis a pessoas não autorizadas.

Sujeito confidencial O investigador é obrigado a garantir que o anonimato do participante seja protegido e mantido. Os sujeitos do CRF devem ser identificados apenas por suas iniciais e um número de estudo do sujeito. Os documentos que não são para envio (por exemplo, formulários de consentimento informado assinados) serão mantidos em sigilo absoluto pelo investigador principal. Em conformidade com as Diretrizes GCP, é necessário que o investigador e a instituição permitam que representantes autorizados de uma empresa de monitoramento tenham acesso direto à revisão dos registros médicos originais dos indivíduos para verificação dos procedimentos e dados relacionados ao estudo. Todas as informações obtidas sobre este protocolo sobre os participantes são protegidas de acordo com o Regulamento Geral de Proteção de Dados (RGPD).