Sikkerhed og effektivitet af mesenkymale stamceller til strålingsinduceret hyposalivation og Xerostomi hos tidligere hoved- og nakkecancerpatienter (MESRIX-III)

Baggrund:

Xerostomi er diagnosen af ​​den subjektive følelse af mundtørhed. Xerostomi kan eksistere side om side med eller eksistere uden en reduceret produktion af spyt, selvom xerostomi først opfattes, når ustimuleret helspytstrømningshastighed reduceres med mere end 40-50 %. I denne sammenhæng vil en subnormal eller patologisk reduceret spytproduktion (hyposalivation) forringe livskvaliteten alvorligt og føre til alvorlig tandhenfald. De to hovedårsager til alvorlig xerostomi er Sjögrens syndrom og strålebehandling mod hoved- og halskræft. Strålebehandling spiller en central rolle i den kurative behandling af de fleste kræftformer i øvre hoved- og nakke, enten som en enkelt modalitet eller i kombination med kemoterapi og/eller kirurgi, og prævalensen af ​​xerostomi efter hoved- og nakkestråling varierer fra 74 til 85 %.

Strålebehandling øger den lokale tumorkontrol betydeligt sammen med chancen for overlevelse, men på trods af de mere avancerede metoder til strålebehandling, Intensity-Modulated strålebehandling (IMRT), aflejres en betydelig del af strålingen i det raske væv, der omgiver tumoren. Faldet i spytsekretion efter strålebehandling disponerer patienterne for en række forskellige tilstande. Disse er enten direkte eller indirekte et resultat af den nedsatte produktion af spyt og omfatter xerostomi, svækkelse af de normale orale funktioner (tale, tygge og synke) på grund af utilstrækkelig befugtning og reduceret smøring af slimhindeoverflader og den indtagede mad, hvilket forringer ernæringen. . Ydermere kan mundslimhinden blive tør, hvilket gør mundslimhinden sårbar, hvilket kan føre til friktionstraumer og ulceration. Derudover resulterer en reduceret spytstrøm i en reduceret "skylning" af hele mundhulen, hvilket fører til mikrobiel overvækst, som udover andre faktorer kan resultere i hurtigt tandforfald, tanderosion og oral candidiasis (trøske).

Stamceller er blevet identificeret som en potentiel behandlingsmodalitet for en lang række lidelser ved deres evne til at differentiere til mange funktionelle celletyper. I mere end ti år har forskere undersøgt potentialet af mesenkymale stamceller (MSC'er) som en tilgang til at genoprette spytkirtlernes funktion efter strålebehandlingsskader, og flere grupper har adresseret brugen af ​​MSC'er eller fedtafledte mesenkymale stamceller (ASC'er) i prækliniske undersøgelser af strålingsinduceret spytkirteldysfunktion.

Forskergruppen har afsluttet et opmuntrende randomiseret-kontrolleret pilotstudie (MESRIX-I) med 30 patienter, der vurderer sikkerheden og effektiviteten af ​​ex-vivo udvidede autologe ASC'er til strålingsinduceret xerostomi i et forsøg på at regenerere spytkirtlernes funktion (EudraCT nb:2014-004349-29). Resultaterne af denne undersøgelse viser vigtigst af alt, at behandlingen er sikker uden alvorlige bivirkninger (SAE) og ingen systemiske reaktioner, og for det andet har patienterne behandlet med stamceller en lovende øget spytproduktion på 33%-50%. Forskergruppen har desuden vist, at stamcellegruppen opnåede vitale livskvalitetsmål sammenlignet med placebogruppen i form af mindskede problemer med at spise.

Forskergruppen har desuden for nylig undersøgt sikkerheden af ​​allogene ASC'er til behandling af xerostomi (MESRIX-II) med et klinisk sikkerheds- og gennemførligt forsøg (EudraCT nb: 2018-003856-19). Undersøgelsen omfattede ti patienter, der modtog intralandulære injektioner af allogene ASC'er. Der forekom ingen alvorlige behandlingsrelaterede bivirkninger, og effektdataene svarede til resultaterne fra vores første forsøg med autologe ASC'er.

Forskningshypotese Behandling med ASC'er vil resultere i en forbedring af deltagerens ustimulerede og stimulerede hele spytstrømningshastighed og forbedre xerostomien og øge livskvaliteten.

Studieformål Formålet med undersøgelsen er at vurdere effektiviteten og sikkerheden ved injektion af allogene ASC'er fra raske donorer på strålingsinduceret spytkirtelhypofunktion og xerostomi hos tidligere hoved- og halskræftpatienter. Projektet kan potentielt være med til at udvikle en klinisk relevant behandlingsmulighed for det stigende antal patienter, der lider af xerostomi efter bestråling. Udviklingen af ​​nye terapier er særligt meningsfuld, da kun suboptimale, symptomatiske behandlinger er tilgængelige, og da symptomet på xerostomi reducerer livskvaliteten enormt.

Undersøgelsesdesign Studiet er et investigator-initieret, prospektivt, enkeltcenter, dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret forsøg for at sammenligne sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af ​​ASC'er som behandling for strålingsinduceret hyposalivation og xerostomi for tidligere hoved- og nakkekræftpatienter.

Metode Patienter mellem 18-70 år tidligere behandlet med stråling for en hoved-halskræft og en klinisk vurderet reduceret spyt- og hyposalivation vurderet ved en screening kan inkluderes. Hver deltager vil blive dobbeltblindt randomiseret til at modtage enten allogene ASC'er eller placebo bestående af CryoStor10 (BiolifeSolutions), frysemediet til ASC'er indeholdende 10 % dimethylsulfoxid (DMSO). Allogene ASC'er leveres fra Kardiologisk Stamcellecenter (CSCC) på Rigshospitalet.

Patienterne vil blive evalueret på spytkirtlens funktion og spytstrømningshastighed ved sialometri. Både ustimuleret helspyt og stimuleret helspyt vil blive indsamlet. Endvidere vil efterforskerne analysere følgende på det opsamlede spyt: pH og bicarbonat ved ionbalance-estimering, natrium, kalium, calcium, fosfat, chlorid og fluorid, totalt protein og udvalgte proteiner og amylase. Til evaluering af deltagernes opfattelse af xerostomi vil deltagerne besvare validerede spørgeskemaer på dansk (EORTC QLQ modul for H&N-35 og XQ) ved baseline og efter fire måneder. Disse patientrapporterede udfaldsspørgeskemaer (PRO) er essentielle, validerede værktøjer til at estimere graden af ​​livskvalitet (QoL) og xerostomi.

Rekruttering af MESRIX-III deltagere og indhentning af informeret samtykke MESRIX-III deltagere (modtagere/placebo) vil blive rekrutteret gennem Otolaryngologisk Afdeling, Hoved- og Nakkekirurgisk Afdeling på Rigshospitalet og Onkologiske Afdelinger på Rigshospitalet og Herlev Hospital samt gennem vores databaser om hoved- og nakkekræftpatienter. Investigator vil sende et brev til kvalificerede patienter, der er blevet behandlet og fulgt for deres tidligere kræftsygdom. Støtteberettigede patienter kan også kontakte investigatorerne eller et uddannet medlem af MESRIX-III-undersøgelsen på telefon eller via en specifik undersøgelses-e-mail (regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk), hvis de berettigede patienter ønsker at modtage et brev med yderligere information . Efterfølgende vil hovedinvestigatoren eller et uddannet medlem af MESRIX-III-studiegruppen kontakte patienterne telefonisk og forhøre sig om deres interesse for at deltage i forskningsprojektet.

Hvis de støtteberettigede patienter har interesse i at deltage i projektet, vil de støtteberettigede patienter blive inviteret til samtale i ambulatoriet på Øre-, Hoved- og Nakkekirurgisk Afdeling, Rigshospitalet for yderligere information om forsøget. I det skriftlige informationsmateriale vil der udover materiale om forsøget indgå pjecerne "Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" og "før beslutning". Retten til at medbringe advokat til informationssamtalen vil ligeledes blive forklaret. Motiverede patienter henvist fra læger i andre dele af Danmark og patienter, der henvender sig til vores afdeling med interesse for deltagelse i stamcelleforskningen, vil også blive tilbudt information om forsøget. Patienter fra alle dele af Danmark kan inddrages, hvis deltagerne består inklusions- og eksklusionskriterierne beskrevet nedenfor. Der kan dog ikke sørges for transport og overnatning.

Informationssamtalen vil foregå i et uforstyrret miljø med hovedinvestigator eller uddannet medlem af MESRIX-III studiegruppen, som har de faglige kvalifikationer til at formidle indholdet af forskningsprojektet, og som tydeligt vil forklare, at det er en anmodning om at deltage i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt. Deltageren vil på baggrund af den skriftlige information få mundtlig information om projektet i lægmandssprog, og eventuelle spørgsmål besvares. Den mundtlige information vil blive tilpasset deltagerens krav, og den vil blive forklaret uden brug af fagudtryk. Deltagerne vil blive informeret om retten til refleksion efter informationssamtalen. Deltagerne vil ligeledes blive informeret om muligheden for at få feedback på de videnskabelige resultater, men vil også blive informeret om, at der ikke vil blive indhentet nye oplysninger om den enkelte deltagers sygdom eller prognose. De potentielle deltagere til MESRIX-III vil blive kontaktet telefonisk af den ansvarlige læge for endelig tilsagn om at deltage. Hvis deltagere stadig er interesserede i at deltage i projektet, aftales en tid, hvor der tages en sygehistorie, og hvor de resterende forsøgsaftaler planlægges efter aftale med deltageren, og her underskriver deltagerne og den ansvarlige læge det lægelige samtykke. form.

Evaluering, rapportering og registrering af uønskede hændelser Alle uønskede hændelser (AE'er) monitoreres og registreres sammen med samtidig medicin ved den planlagte opfølgning (dag ét og 4 måneder efter interventionen). Bivirkninger defineres som enhver uønsket medicinsk hændelse i den kliniske forsøgsdeltager, der har givet et lægemiddel, og som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med behandlingen (ASC/placebo). AE'er vil blive vurderet og bedømt i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 retningslinjer (CTCAEv5.0). Alle uønskede hændelser registreres således med CTCAE-grad. Alle grad 3 og grad 4 hændelser og hændelser, der anses for at være relateret til dette forsøg, vil blive rapporteret til sponsoren af ​​investigator umiddelbart efter, at begivenhederne er opdaget.

En bivirkning (AR) er defineret som enhver utilsigtet eller utilsigtet reaktion hos en deltager på et forsøgsmedicinsk produkt (IMP), som er relateret til en hvilken som helst dosis indgivet til det pågældende individ.

En bivirkning (ADR) er angivet, da alle skadelige og utilsigtede reaktioner på et lægemiddel relateret til enhver dosis bør betragtes som bivirkning.

Alvorlig bivirkning (SAE), alvorlig bivirkning (SAR) eller formodet uventet alvorlig bivirkning (SUSAR) betyder enhver AE, AE, SUSAR, henholdsvis, der:

1. Medfører død eller

2. En alvorlig forringelse af helbredet, der

   1. Resulterede i livstruende sygdom eller skade
   2. Nødvendig indlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse
   3. Resulterede i permanent svækkelse af kropsstruktur eller kropsfunktion
   4. Resulterede i medicinsk eller kirurgisk behandling for at forhindre ovenstående
3. Føre til fosterdød, medfødt anomali eller fødselsdefekt eller anden negativ effekt på fosteret
4. Alt, hvad den primære efterforsker anser for at være af klinisk alvorlig betydning

Medicinsk vurdering vil blive udøvet af den primære investigator sammen med sponsoren, om en AE eller AR skal klassificeres som alvorlig i andre situationer.

De inkluderede deltagere vil blive instrueret i at kontakte hovedinvestigator eller en specialuddannet person fra forskningsgruppen i tilfælde af hændelser med mulig relation til forsøgsbehandlingen inden for hovedundersøgelsesperioden.

Den primære investigator vil straks (inden for maksimalt 24 timer efter modtagelsen af ​​informationen) informere sponsoren, hvis der opstår SAR, SAE eller alvorlige formodede bivirkninger. Sponsoren vil indberette SUSAR (Susar for Suspected Uvented Serious Adverse Reaction) til Lægemiddelstyrelsen og Den Nationale Sundhedsforskningsetiske Komité inden for 15 dage efter hændelsen og 7 dage i tilfælde af død eller livstruende problem. Uventede reaktioner defineres som reaktioner, der ikke er beskrevet i afsnittet "Referencesikkerhedsinformation" i denne protokol. Alle andre uventede alvorlige bivirkninger vil blive rapporteret inden for 15 dage efter, at sponsoren er blevet opmærksom på disse.

Alle SAR'er, der er opstået under forsøget, vil blive indberettet til Lægemiddelstyrelsen, Styrelsen for Patientsikkerhed og Den Nationale Sundhedsforskningsetiske Komité (hvis relevant) en gang årligt af sponsor.

Sponsoren vil årligt sende en kortfattet gennemgang og evaluering af relevante sikkerhedsoplysninger, en udviklingssikkerhedsopdateringsrapport (DSUR) indsamlet i rapporteringsperioden relateret til Lægemiddelstyrelsen (DKMA).

Efter afslutning af forsøget vil sponsor efter 90 dage informere Lægemiddelstyrelsen om, at undersøgelsen er afsluttet. Sponsor skal inden for et år indsende forsøgsresultater til nævnet i henhold til lov om lægemidler § 89. 2, nr. 4

Referencesikkerhedsinformation (RSI) Bivirkninger med mulig relation til injektion af ASC'er: Type; Frekvens; Alvor Midlertidig ømhed i spytkirtlen; 10-50%; Ikke alvorlig Midlertidig rødme af spytkirtlen; 10-50%; Ikke alvorlig Midlertidig hævelse af spytkirtlen; 10-50%; Ikke seriøs

Bivirkninger i relation til lignende procedurer og i MESRIX-I: Type; Frekvens; Alvor Midlertidig ømhed i spytkirtlen (op til 7 dage efter injektion); 10-20%; Ikke alvorlig Midlertidig rødme af spytkirtlen (op til 7 dage efter injektion); 10-20%; Ikke alvorlig Midlertidig hævelse af spytkirtlen (op til 7 dage efter injektion); 10-20%; Ikke alvorlig Infektion af spytkirtlen; 0,5-5%; Ikke alvorlig Blødning/hæmatom i spytkirtlen; 1-5%; Ikke seriøs

Ovenstående tal og AE'er er baseret på det tidligere fase I-II forsøg (EudraCT: 2014-004349-29) og på den litteratur, der er citeret og beskrevet i afsnittet "Risikovurdering". I det tidligere studie fra forskergruppen, MESRIX-I, med autologe ASC'er blev der ikke påvist SAR eller SUSAR'er, så enhver SAR i denne undersøgelse vil blive rapporteret som en SUSAR.

Langsigtet sikkerheds- og effektopfølgning Efter Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) under EMEA-udkastet fra januar 2018 om sikkerhed og effekt (S&E) opfølgning og risikostyring af lægemidler til avanceret terapi (ATMP), MESRIX -III deltagere vil blive inviteret til en opfølgning af effekt og AR et år efter interventionen (ASCs/placebo). Længere opfølgning er ikke nødvendig baseret på den rapporterede langsigtede sikkerhed beskrevet i afsnittet.

"Risikovurdering". Opfølgning vil omfatte grundlæggende øre-, næse- og halsundersøgelse, fiberscope, ultralyd af submandibulære kirtler, sialometri og blodprøver. Data fra de elektroniske medicinske tidsskrifter og den nationale patologidatabase vil blive indsamlet. Det forventes, at en række af deltagerne vil have et tilbagefald af deres primære kræftsygdom i løbet af undersøgelsen eller opfølgningsperioden på grund af hoved- og halskræftens karakter. De allogene MSC'er menes at blive afvist hos modtagerne, og stamcellerne er voksne ikke-pluripotente. Men i tilfælde af recidiv af cancer eller nye primære cancerudviklinger vil hvert tilfælde blive nøje evalueret og potentielt undersøgt med genetisk analyse i et forsøg på at skelne mellem, om en tumor skyldes recidiv, det administrerede produkt eller endogen tumordannelse.

Prøvestørrelse og kraftovervejelser Ud fra MESRIX-I så det ud til at være realistisk at øge spytproduktionen for hele ustimuleret spytflow (i milliliter(ml)/minut) med ca. 33 % eller i absolutte tal fra 0,125 til 0,151 efter 1 måned og 0,155 efter 4 måneder. Effektberegningen er baseret på en potens på 0,8 og en alfa på 0,05. Dette betyder, at det samlede antal patienter inkluderet skal være 100 (50 i hver gruppe) for en parret t-test. 10-20 yderligere deltagere kan inkluderes for at kompensere for frafald i studieperioden. Efterforskerne mener, at en stigning på 33 % i hele, ustimulerede spytstrømningshastighed er klinisk vigtig og også realistisk at opdage.

Etiske overvejelser Forsøget gennemføres i overensstemmelse med Helsinki II-erklæringen. Den Nationale Sundhedsforskningsetiske Komité og Datatilsynet (DPA) vil blive anmodet om tilladelse til at gennemføre undersøgelsen. Desuden vil Lægemiddelstyrelsen blive anmodet om godkendelse, og forsøget vil blive overvåget af enheden for god klinisk praksis (GCP) (Birgitte Grøn). Hver frivillig (MESRIX-III deltagere) skal give skriftligt informeret samtykke, før han/hun kan inkluderes i undersøgelsen. Indhentede oplysninger om deltagernes helbred, andre rent private forhold og andre fortrolige oplysninger er omfattet af tavshedspligt. Ingen projektdeltager har et personligt økonomisk incitament til at gennemføre det beskrevne projekt. Prøverne vil blive analyseret og opbevaret i Danmark.

Risikovurdering Når forsøgsdeltagerne i MESRIX-III vil modtage enten ASC'er eller placebo i de store spytkirtler, vurderes risikoen for uønskede hændelser såsom infektion og blødning til at være under 0,5 % ved anvendelse af lignende procedurer. I vores tidligere undersøgelser udviklede ingen af ​​de 40 deltagere bivirkninger.

MESRIX-III-deltagerne kan også opleve nogle smerter kortvarigt under injektion af transplantationsproduktet (ASC'er eller placebo).

En teoretisk risiko for en mulig kræftfremkaldende effekt i behandlingen af ​​MSC/ASC er blevet diskuteret. Dette skyldes deres produktion af vækstfaktorer såsom epidermal vækstfaktor (EGF), en faktor produceret af MSC/ASC'erne. Disse overvejelser er særligt relevante, da ASC'er bruges hos deltagere, der tidligere er diagnosticeret med kræft. I modelsystemer for cancer er effekten af ​​MSC'er på cancervækst imidlertid kontroversiel, da MSC'er både har vist sig at være hæmmende og stimulerende. Yderligere er adskillige kliniske forsøg med mere end 1000 deltagere blevet udført med MSC'er i forskellige deltagerpopulationer, og der er ikke påvist nogen stigning i forekomsten af ​​kræft. Disse undersøgelser omfatter lokal injektion af MSC'er. Med hensyn til brugen af ​​ex vivo udvidede MSC'er, på trods af omfattende forskning, er der ingen data, der indikerer malign transformation af udvidede humane MSC'er/ASC'er.

Dataindsamling Kildedata: Der vil være kildedokumentation for alle data i Case Report Form (CRF).

Studielederen giver direkte adgang til undersøgelsesdata og undersøgelsesdokumenter til overvågning, revision og inspektion af Videnskabsetisk Komité, Sundhedsstyrelsen eller lignende myndigheder i andre lande. Der vil blive søgt tilladelse fra Datatilsynet til behandling af personoplysninger i henhold til den generelle databeskyttelsesforordning. Ansøgninger sendes via advokatsekretariatet, Rigshospitalet.

Data vil blive analyseret med R. Vores data opbevares sikkert i det elektroniske datafangstsystem (EDC) Redcap. Alle data vil blive indtastet direkte. Forsøget vil være afsluttet, når alle data er indsamlet.

Alle resultater vil blive gemt og analyseret elektronisk; deltagernes anonymitet sikres i overensstemmelse med den nationale datalovgivning. Efter afslutning af undersøgelsen vil data blive opbevaret i anonym form. Data indeholdende personnumre vil blive opbevaret låst og utilgængelig for uvedkommende.

Emnet fortroligt Efterforskeren er forpligtet til at sikre, at deltagernes anonymitet beskyttes og opretholdes. På CRF's emner skal kun identificeres med deres initialer og et emneundersøgelsesnummer. Dokumenter, der ikke er til indsendelse (f.eks. underskrevne informerede samtykkeformularer), vil blive holdt strengt fortroligt af hovedefterforskeren. I overensstemmelse med GCP-retningslinjerne kræves det, at investigatoren og institutionen tillader autoriserede repræsentanter for en overvågningsvirksomhed direkte adgang til at gennemgå forsøgspersoners originale lægejournaler til verifikation af undersøgelsesrelaterede procedurer og data. Alle oplysninger indhentet vedrørende denne protokol vedrørende deltagere er beskyttet i henhold til den generelle databeskyttelsesforordning (GDPR).