Veiligheid en werkzaamheid van mesenchymale stamcellen voor door straling geïnduceerde hyposalivatie en xerostomie bij eerdere hoofd-halskankerpatiënten (MESRIX-III)

Achtergrond:

Xerostomie is de diagnose van het subjectieve gevoel van een droge mond. Xerostomie kan samengaan met of bestaan ​​zonder verminderde speekselproductie, hoewel xerostomie voor het eerst wordt waargenomen wanneer de stroomsnelheid van ongestimuleerd speeksel met meer dan 40-50% wordt verminderd. In deze context zal een subnormale of pathologisch verminderde speekselproductie (hyposalivatie) de kwaliteit van leven ernstig verminderen en leiden tot ernstig tandbederf. De twee belangrijkste oorzaken van ernstige xerostomie zijn het syndroom van Sjögren en radiotherapie voor hoofd-halskanker. Bestralingstherapie speelt een centrale rol bij de curatieve behandeling van de meeste kankers van het bovenste deel van het hoofd-halsgebied, hetzij als een enkele modaliteit of in combinatie met chemotherapie en/of chirurgie, en de prevalentie van xerostomie na bestraling van het hoofd-halsgebied varieert van 74 tot 85%.

Bestralingstherapie verhoogt de lokale tumorcontrole aanzienlijk, samen met de overlevingskans, maar ondanks de meer geavanceerde methoden van bestralingstherapie, Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT), wordt een aanzienlijk deel van de straling afgezet in het gezonde weefsel rondom de tumor. De afname van speekselsecretie na bestralingstherapie maakt de patiënten vatbaar voor verschillende aandoeningen. Deze zijn direct of indirect het gevolg van de verminderde speekselproductie en omvatten xerostomie, verslechtering van de normale orale functies (praten, kauwen en slikken) als gevolg van onvoldoende bevochtiging, en verminderde smering van slijmvliesoppervlakken en het ingenomen voedsel dat de voeding schaadt. . Bovendien kan het mondslijmvlies droog worden, waardoor het mondslijmvlies kwetsbaar wordt, wat kan leiden tot wrijvingstrauma en ulceratie. Bovendien resulteert een verminderde speekselvloed in een verminderde "spoeling" van de gehele mondholte, wat leidt tot microbiële overgroei, wat naast andere factoren kan leiden tot snel tandbederf, tanderosie en orale candidiasis (spruw).

Stamcellen zijn geïdentificeerd als een potentiële behandelingsmodaliteit voor een breed scala aan aandoeningen door hun vermogen om te differentiëren in vele functionele celtypen. Al meer dan tien jaar onderzoeken onderzoekers het potentieel van mesenchymale stamcellen (MSC's) als een benadering om de functie van speekselklieren te herstellen na schade door radiotherapie en verschillende groepen hebben zich gericht op het gebruik van MSC's of van vetweefsel afgeleide mesenchymale stamcellen (ASC's). in preklinische onderzoeken naar door straling geïnduceerde speekselklierdisfunctie.

De onderzoeksgroep heeft een bemoedigende, gerandomiseerde gecontroleerde pilotstudie (MESRIX-I) afgerond met 30 patiënten die de veiligheid en werkzaamheid beoordelen van ex-vivo geëxpandeerde autologe ASC's voor door straling geïnduceerde xerostomie in een poging om de functie van de speekselklieren te regenereren (EudraCT nb:2014-004349-29). De resultaten van deze studie laten vooral zien dat de behandeling veilig is zonder enige ernstige bijwerkingen (SAE) en geen systemische reacties, en ten tweede hebben de patiënten die met stamcellen worden behandeld een veelbelovende verhoogde speekselproductie van 33%-50%. Bovendien heeft de onderzoeksgroep aangetoond dat de stamcelgroep vitale kwaliteit van leven verbeterde in vergelijking met de placebogroep in de vorm van verminderde eetproblemen.

De onderzoeksgroep heeft bovendien onlangs de veiligheid van allogene ASC's voor de behandeling van xerostomie (MESRIX-II) onderzocht met een klinische veiligheid en haalbaar onderzoek (EudraCT nb: 2018-003856-19). De studie omvatte tien patiënten die intraglandulaire injecties van allogene ASC's kregen. Er trad geen ernstige aan de behandeling gerelateerde bijwerking op en de werkzaamheidsgegevens waren vergelijkbaar met de resultaten van onze eerste proef met autologe ASC's.

Onderzoekshypothese Behandeling met ASC's zal resulteren in een verbetering van de ongestimuleerde en gestimuleerde speekselafvoersnelheid van de deelnemer en zal de xerostomie verbeteren en de kwaliteit van leven verhogen.

Doel van de studie Het doel van de studie is het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van de injectie van allogene ASC's van gezonde donoren bij door straling geïnduceerde speekselklierhypofunctie en xerostomie bij eerdere hoofd-halskankerpatiënten. Het project kan mogelijk helpen bij de ontwikkeling van een klinisch relevante behandelingsoptie voor het groeiende aantal patiënten met xerostomie na bestraling. De ontwikkeling van nieuwe therapieën is vooral zinvol omdat momenteel alleen suboptimale, symptomatische behandelingen beschikbaar zijn en omdat het symptoom van xerostomie de kwaliteit van leven enorm vermindert.

Studieopzet De studie is een door de onderzoeker geïnitieerde, prospectieve, single-center, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van ASC's te vergelijken als behandeling voor door straling veroorzaakte hyposalivatie en xerostomie voor eerdere hoofd- en nekkanker patiënten.

Methode Patiënten in de leeftijd van 18-70 jaar die eerder bestraald zijn voor een hoofd-halskanker en een klinisch beoordeelde verminderde speeksel- en hyposalivatie, beoordeeld door een screening, kunnen worden geïncludeerd. Elke deelnemer wordt dubbelblind gerandomiseerd om ofwel allogene ASC's of een placebo te krijgen, bestaande uit CryoStor10 (BiolifeSolutions), de bevriezingsmedia voor ASC's die 10% dimethylsulfoxide (DMSO) bevatten. Allogene ASC's worden geleverd door het Cardiology Stem Cell Center (CSCC) in Rigshospitalet.

Patiënten zullen worden geëvalueerd op speekselklierfunctie en speekselstroomsnelheid door sialometrie. Zowel ongestimuleerd heel speeksel als gestimuleerd heel speeksel wordt opgevangen. Verder zullen de onderzoekers het volgende analyseren op het verzamelde speeksel: pH en bicarbonaat door schatting van de ionische balans, natrium, kalium, calcium, fosfaat, chloride en fluoride, totaal eiwit en geselecteerde eiwitten, en amylase. Voor evaluatie van de perceptie van xerostomie door de deelnemers, zullen de deelnemers gevalideerde vragenlijsten in het Deens beantwoorden (EORTC QLQ-module voor H&N-35 en XQ) bij baseline en na vier maanden. Deze door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (PRO)-vragenlijsten zijn essentiële, gevalideerde hulpmiddelen voor het inschatten van de mate van kwaliteit van leven (QoL) en xerostomie.

Werving van MESRIX-III-deelnemers en het verkrijgen van geïnformeerde toestemming MESRIX-III-deelnemers (ontvangers/placebo) zullen worden geworven via de afdeling KNO, Hoofd-halschirurgie van Rigshospitalet en de oncologieafdelingen van Rigshospitalet en Herlev Hospital, en via onze databases op hoofd- en nekkanker patiënten. De onderzoeker zal een brief sturen naar in aanmerking komende patiënten die zijn behandeld en gevolgd voor hun eerdere kankerziekte. In aanmerking komende patiënten kunnen ook telefonisch contact opnemen met de onderzoekers of een getraind lid van de MESRIX-III-studie of via een specifieke studie-e-mail (regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk) als de in aanmerking komende patiënten een brief met verdere informatie wensen te ontvangen . Vervolgens neemt de hoofdonderzoeker of een getraind lid van de MESRIX-III-studiegroep telefonisch contact op met de patiënten en informeert naar hun interesse in deelname aan het onderzoeksproject.

Als de in aanmerking komende patiënten geïnteresseerd zijn in deelname aan het project, zullen de in aanmerking komende patiënten worden uitgenodigd voor een interview op de polikliniek van de afdeling Otolaryngologie, Hoofd-halschirurgie, Rigshospitalet voor meer informatie over de studie. In het schriftelijke voorlichtingsmateriaal zullen naast materiaal over de studie ook de pamfletten 'Rechten van proefpersonen bij een gezondheidswetenschappelijk onderzoeksproject' en 'voor besluit' worden opgenomen. Ook het recht om een ​​raadsman mee te nemen naar het informatiegesprek wordt toegelicht. Gemotiveerde patiënten die zijn doorverwezen door artsen in andere delen van Denemarken en patiënten die onze afdeling benaderen met interesse in deelname aan het stamcelonderzoek, krijgen ook informatie over de studie aangeboden. Patiënten uit alle delen van Denemarken kunnen worden opgenomen als de deelnemers voldoen aan de onderstaande inclusie- en exclusiecriteria. Voor vervoer en accommodatie kan echter niet worden gezorgd.

Het informatiegesprek vindt plaats in een ongestoorde omgeving met de hoofdonderzoeker of getraind lid van de MESRIX-III studiegroep, die de beroepskwalificaties heeft om de inhoud van het onderzoeksproject over te brengen, en die duidelijk zal uitleggen dat het een verzoek om deelnemen aan een gezondheidswetenschappelijk onderzoeksproject. Op basis van de schriftelijke informatie krijgt de deelnemer in lekentaal mondelinge informatie over het project en worden eventuele vragen beantwoord. De mondelinge informatie wordt aangepast aan de wensen van de deelnemer en wordt zonder technische termen toegelicht. Deelnemers worden na het informatiegesprek geïnformeerd over het recht op reflectie. Deelnemers zullen eveneens worden geïnformeerd over de mogelijkheid om feedback te krijgen op de wetenschappelijke resultaten, maar zullen ook worden geïnformeerd dat er geen nieuwe informatie over de ziekte of prognose van de individuele deelnemer zal worden verkregen. De potentiële deelnemers aan MESRIX-III zullen telefonisch gecontacteerd worden door de verantwoordelijke arts voor definitieve toezegging om deel te nemen. Indien deelnemers nog steeds geïnteresseerd zijn in deelname aan het project, wordt er een afspraak gemaakt waar een medische anamnese wordt afgenomen, en waar de resterende proefafspraken in overleg met de deelnemer worden gepland, en hier ondertekenen de deelnemers en de verantwoordelijke arts de medische toestemming formulier.

Evaluatie, rapportage en registratie van ongewenste voorvallen Alle ongewenste voorvallen (AE's) worden gecontroleerd en geregistreerd, samen met gelijktijdige medicatie bij de geplande follow-up (dag één en 4 maanden na de interventie). AE's worden gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval bij de deelnemer aan het klinisch onderzoek die een geneesmiddel heeft toegediend en dat niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met de behandeling (ASC/placebo). AE's worden beoordeeld en beoordeeld volgens de richtlijnen van Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 (CTCAEv5.0). Aldus worden alle ongewenste voorvallen geregistreerd met CTCAE-graad. Alle voorvallen en incidenten van graad 3 en graad 4 waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met dit onderzoek, zullen door de onderzoeker aan de sponsor worden gemeld onmiddellijk nadat de voorvallen zijn ontdekt.

Een bijwerking (AR) wordt gedefinieerd als elke ongewenste of onbedoelde reactie van een deelnemer op een medisch product voor onderzoek (IMP) die verband houdt met een dosis die aan die persoon wordt toegediend.

Een bijwerking wordt vermeld omdat alle schadelijke en onbedoelde reacties op een geneesmiddel die verband houden met een bepaalde dosis, als bijwerkingen moeten worden beschouwd.

Serious Adverse Event (SAE), Serious Adverse Reaction (SAR) of Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) betekent respectievelijk elke AE, AE, SUSAR die:

1. Resulteert in de dood of

2. Een ernstige verslechtering van de gezondheid dat

   1. Met levensbedreigende ziekte of letsel tot gevolg
   2. Vereiste ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname
   3. Heeft geleid tot blijvende aantasting van de lichaamsstructuur of lichaamsfunctie
   4. Heeft geleid tot een medische of chirurgische behandeling om het bovenstaande te voorkomen
3. Leiden tot foetale dood, aangeboren afwijking of geboorteafwijking, of ander negatief effect op de foetus
4. Alles wat de hoofdonderzoeker van klinisch serieus belang acht

De hoofdonderzoeker zal samen met de sponsor medisch beoordelen of een AE of AR in andere situaties als ernstig moet worden geclassificeerd.

De geïncludeerde deelnemers zullen worden geïnstrueerd om contact op te nemen met de hoofdonderzoeker of een speciaal opgeleide persoon uit de onderzoeksgroep in geval van gebeurtenissen die mogelijk verband houden met de proefbehandeling binnen de hoofdonderzoeksperiode.

De hoofdonderzoeker zal de sponsor onmiddellijk (binnen maximaal 24 uur na ontvangst van de informatie) informeren als SAR, SAE of ernstige vermoedelijke bijwerkingen optreden. De sponsor zal SUSAR (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) melden aan het Deense Geneesmiddelenbureau en de Deense Nationale Commissie voor Gezondheidsonderzoeksethiek binnen 15 dagen na het optreden en 7 dagen in geval van overlijden of levensbedreigende kwestie. Onverwachte reacties worden gedefinieerd als reacties die niet worden beschreven in de sectie "Referentie veiligheidsinformatie" van dit protocol. Alle andere onverwachte ernstige bijwerkingen worden gemeld binnen 15 dagen nadat de sponsor hiervan op de hoogte is.

Alle SAR's die tijdens het onderzoek zijn opgetreden, worden eenmaal per jaar door de sponsor gerapporteerd aan het Deense Geneesmiddelenbureau, de Deense Autoriteit voor patiëntveiligheid en de Nationale Commissie voor gezondheidsonderzoekethiek (indien van toepassing).

De sponsor stuurt jaarlijks een beknopt overzicht en evaluatie van relevante veiligheidsinformatie, een Development Safety update report (DSUR) verzameld tijdens de rapportageperiode met betrekking tot het Deense Geneesmiddelenbureau (DKMA).

Na voltooiing van het onderzoek zal de sponsor na 90 dagen het Deense Geneesmiddelenbureau informeren dat het onderzoek is voltooid. Binnen een jaar legt de sponsor de onderzoeksresultaten voor aan het bestuur, volgens de wet op drugs (Lov om lægemidler) § 89. 2, nr. 4

Referentieveiligheidsinformatie (RSI) Bijwerkingen met mogelijk verband met injectie van ASC's: Type; Frequentie; Ernst Tijdelijke pijn aan de speekselklier; 10-50%; Niet ernstig Tijdelijke roodheid van de speekselklier; 10-50%; Niet ernstig Tijdelijke zwelling van de speekselklier; 10-50%; Niet serieus

Bijwerkingen met betrekking tot vergelijkbare procedures en in MESRIX-I: Type; Frequentie; Ernst Tijdelijke pijn in de speekselklier (tot 7 dagen na injectie); 10-20%; Niet ernstig Tijdelijke roodheid van de speekselklier (tot 7 dagen na injectie); 10-20%; Niet ernstig Tijdelijke zwelling van de speekselklier (tot 7 dagen na injectie); 10-20%; Niet ernstig Infectie van de speekselklier; 0,5-5%; Niet ernstig Bloeding/hematoom in de speekselklier; 1-5%; Niet serieus

Bovenstaande cijfers en bijwerkingen zijn gebaseerd op de vorige fase I-II-studie (EudraCT: 2014-004349-29) en op de geciteerde en beschreven literatuur in de sectie "Risicobeoordeling". In de vorige studie van de onderzoeksgroep, MESRIX-I, werden met autologe ASC's geen SAR of SUSAR's gedetecteerd, dus elke SAR in deze studie zal worden gerapporteerd als een SUSAR.

Follow-up veiligheid en werkzaamheid op lange termijn Volgend op het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) onder EMEA-ontwerp van januari 2018 over de follow-up van veiligheid en werkzaamheid (S&E) en risicobeheer van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie (ATMP), de MESRIX -III deelnemers worden uitgenodigd voor een follow-up van werkzaamheid en AR's een jaar na de interventie (ASC's/placebo). Langere follow-up is niet nodig op basis van de gerapporteerde veiligheid op lange termijn die wordt beschreven in de sectie.

"Risicobeoordeling". Follow-up omvat basisonderzoek van oor, neus en keel, fiberscoop, echografie van submandibulaire klieren, sialometrie en bloedmonsters. Gegevens uit de elektronische medische tijdschriften en de nationale pathologiedatabase zullen worden verzameld. Verwacht wordt dat een aantal van de deelnemers vanwege de aard van de hoofd-halskanker tijdens het onderzoek of de follow-upperiode een recidief van hun primaire kanker zal krijgen. Aangenomen wordt dat de allogene MSC's worden afgestoten door de ontvangers en dat de stamcellen volwassen niet-pluripotent zijn. In geval van recidief van kanker of nieuwe primaire kankerontwikkelingen zal elk geval zorgvuldig worden geëvalueerd en mogelijk worden onderzocht met genetische analyse in een poging om te onderscheiden of een tumor het gevolg is van recidief, het toegediende product of endogene tumorvorming.

Steekproefomvang en machtsoverwegingen Uit MESRIX-I bleek het realistisch om de speekselproductie voor de gehele ongestimuleerde speekselvloed (in milliliter(ml)/minuut) te verhogen met ongeveer 33% of in absolute aantallen van 0,125 tot 0,151 na 1 maand en 0,155 na 4 maanden. De powerberekening is gebaseerd op een power van 0,8 en een alpha van 0,05. Dit betekent dat het totale aantal geïncludeerde patiënten 100 zou moeten zijn (50 in elke groep) voor een gepaarde t-toets. Er kunnen 10-20 extra deelnemers worden opgenomen om uitval tijdens de studieperiode te compenseren. De onderzoekers zijn van mening dat een toename van 33% van de totale, ongestimuleerde speekselstroomsnelheid klinisch belangrijk is en ook realistisch om te detecteren.

Ethische overwegingen De proef wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Helsinki II-verklaring. De National Committee on Health Research Ethics en de Danish Data Protection Agency (DPA) zullen toestemming worden gevraagd om het onderzoek uit te voeren. Bovendien zal goedkeuring worden gevraagd aan het Deense Geneesmiddelenbureau en zal de proef worden gecontroleerd door de afdeling Good Clinical Practice (GCP) (Birgitte Grøn). Elke vrijwilliger (MESRIX-III-deelnemers) moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voordat hij/zij kan worden opgenomen in het onderzoek. Ingewonnen informatie over de gezondheid van deelnemers, andere zuiver privézaken en andere vertrouwelijke informatie valt onder het beroepsgeheim. Geen enkele projectdeelnemer heeft een persoonlijke financiële prikkel om het beschreven project uit te voeren. De monsters worden geanalyseerd en opgeslagen in Denemarken.

Risicobeoordeling Wanneer de studiedeelnemers aan MESRIX-III ASC's of placebo's in de grote speekselklieren krijgen, wordt het risico op bijwerkingen zoals infectie en bloeding geschat op minder dan 0,5% bij gebruik van vergelijkbare procedures. In onze eerdere onderzoeken ontwikkelde geen van de 40 deelnemers bijwerkingen.

De MESRIX-III-deelnemers kunnen ook kortstondig wat pijn ervaren tijdens de injectie van het transplantatieproduct (ASC's of placebo).

Een theoretisch risico op een mogelijk carcinogeen effect bij de behandeling van MSC/ASC's is besproken. Dit komt door hun productie van groeifactoren zoals epidermale groeifactor (EGF), een factor geproduceerd door de MSC/ASC's. Deze overwegingen zijn met name relevant omdat ASC's worden gebruikt bij deelnemers bij wie eerder kanker is vastgesteld. In modelsystemen van kanker is het effect van MSC's op de groei van kanker echter controversieel, aangezien is aangetoond dat MSC's zowel remmend als stimulerend zijn. Verder zijn er talloze klinische onderzoeken met meer dan 1000 deelnemers uitgevoerd met MSC's in verschillende deelnemerspopulaties, en er is geen toename in de incidentie van kanker vastgesteld. Deze onderzoeken omvatten lokale injectie van MSC's. Met betrekking tot het gebruik van ex vivo geëxpandeerde MSC's zijn er, ondanks uitgebreid onderzoek, geen gegevens die wijzen op kwaadaardige transformatie van geëxpandeerde menselijke MSC's/ASC's.

Gegevensverzameling Brongegevens: Er zal brondocumentatie zijn voor alle gegevens in Case Report Form (CRF).

De onderzoeksleider geeft directe toegang tot onderzoeksgegevens en onderzoeksdocumenten voor de monitoring, audit en inspectie van de Wetenschapsethische Commissie, de Deense Gezondheids- en Geneesmiddelenautoriteit of soortgelijke autoriteiten in andere landen. Voor de verwerking van persoonsgegevens in het kader van de Algemene Verordening Gegevensbescherming zal toestemming worden gevraagd aan het CBP. Aanvragen worden verzonden via het wettelijk secretariaat, Rigshospitalet.

Gegevens worden geanalyseerd met R. Onze gegevens worden veilig bewaard in het elektronische gegevensregistratiesysteem (EDC) Redcap. Alle gegevens worden direct ingevoerd. De proef zal worden afgerond wanneer alle gegevens zijn verzameld.

Alle resultaten worden elektronisch opgeslagen en geanalyseerd; de anonimiteit van de deelnemers wordt gewaarborgd in overeenstemming met de nationale gegevenswetgeving. Na afronding van het onderzoek worden de gegevens geanonimiseerd opgeslagen. Gegevens met burgerservicenummers worden vergrendeld bewaard en zijn ontoegankelijk voor onbevoegden.

Onderwerp vertrouwelijk De onderzoeker is verplicht ervoor te zorgen dat de anonimiteit van de deelnemer wordt beschermd en gehandhaafd. Op het CRF moeten proefpersonen worden geïdentificeerd aan de hand van hun initialen en alleen een studienummer. Documenten die niet voor indiening bestemd zijn (bijv. ondertekende formulieren voor geïnformeerde toestemming) worden strikt vertrouwelijk gehouden door de hoofdonderzoeker. In overeenstemming met de GCP-richtlijnen is het vereist dat de onderzoeker en de instelling geautoriseerde vertegenwoordigers van een controlerend bedrijf directe toegang verlenen tot het beoordelen van de originele medische dossiers van proefpersonen voor verificatie van studiegerelateerde procedures en gegevens. Alle verkregen informatie over dit protocol met betrekking tot deelnemers is beschermd volgens de Algemene Verordening Gegevensbescherming (AVG).