Sikkerhet og effekt av mesenkymale stamceller for stråleindusert hyposalivasjon og Xerostomi hos tidligere hode- og nakkekreftpasienter (MESRIX-III)

Bakgrunn:

Xerostomia er diagnosen den subjektive følelsen av munntørrhet. Xerostomi kan eksistere side om side med eller eksistere uten redusert produksjon av spytt, selv om xerostomi først oppfattes når ustimulert hel spyttstrøm reduseres med mer enn 40-50 %. I denne sammenheng vil en subnormal eller patologisk redusert spyttproduksjon (hyposalivasjon) redusere livskvaliteten sterkt og føre til alvorlig tannråte. De to hovedårsakene til alvorlig xerostomi er Sjögrens syndrom og strålebehandling for hode- og nakkekreft. Strålebehandling spiller en sentral rolle i kurativ behandling av de fleste kreftformer i øvre hode og nakke, enten som en enkelt modalitet eller i kombinasjon med kjemoterapi og/eller kirurgi, og prevalensen av xerostomi etter hode- og nakkestråling varierer fra 74 til 85 %.

Strålebehandling øker lokal svulstkontroll betydelig sammen med sjansen for overlevelse, men til tross for de mer avanserte metodene for strålebehandling, Intensity-Modulated strålebehandling (IMRT), avsettes en betydelig andel av strålingen i det friske vevet som omgir svulsten. Nedgangen i spyttsekresjon etter strålebehandling disponerer pasientene for en rekke tilstander. Disse er enten direkte eller indirekte et resultat av redusert produksjon av spytt og inkluderer xerostomi, svekkelse av de normale orale funksjonene (snakke, tygge og svelge) på grunn av utilstrekkelig fukting, og redusert smøring av slimhinneoverflater og inntatt mat som svekker ernæringen. . Videre kan munnslimhinnen bli tørr, noe som gjør munnslimhinnen sårbar, noe som kan føre til friksjonstraumer og sårdannelse. I tillegg resulterer en redusert spyttstrøm i redusert «skylling» av hele munnhulen, og fører dermed til mikrobiell overvekst, som i tillegg til andre faktorer kan resultere i rask tannråte, tannerosjon og oral candidiasis (trost).

Stamceller har blitt identifisert som en potensiell behandlingsmodalitet for en lang rekke lidelser ved deres evne til å differensiere til mange funksjonelle celletyper. I mer enn ti år har forskere undersøkt potensialet til mesenkymale stamceller (MSC) som en tilnærming til å gjenopprette funksjonen til spyttkjertler etter strålebehandlingsskade, og flere grupper har tatt for seg bruken av MSC eller fettavledede mesenkymale stamceller (ASC). i prekliniske studier av stråleindusert spyttkjerteldysfunksjon.

Forskergruppen har fullført en oppmuntrende randomisert-kontrollert pilotstudie (MESRIX-I) med 30 pasienter som vurderer sikkerheten og effekten av ex-vivo utvidede autologe ASC-er for strålingsindusert xerostomi i et forsøk på å regenerere funksjonen til spyttkjertlene (EudraCT nb:2014-004349-29). Resultatene av denne studien viser viktigst av alt at behandlingen er trygg uten alvorlige bivirkninger (SAE) og ingen systemiske reaksjoner, og for det andre har pasientene som behandles med stamceller en lovende økt spyttproduksjon på 33%-50%. Videre har forskergruppen vist at stamcellegruppen fikk vitale livskvalitetsmål sammenlignet med placebogruppen i form av reduserte problemer med å spise.

Forskningsgruppen har dessuten nylig undersøkt sikkerheten til allogene ASCer for behandling av xerostomi (MESRIX-II) med en klinisk sikkerhet og gjennomførbar studie (EudraCT nb: 2018-003856-19). Studien inkluderte ti pasienter som fikk intraglandulære injeksjoner av allogene ASC. Ingen alvorlige behandlingsrelaterte bivirkninger oppsto, og effektdataene var lik resultatene fra vår første studie med autologe ASC.

Forskningshypotese Behandling med ASC vil resultere i en forbedring av deltakerens ustimulerte og stimulerte hel spyttstrømningshastighet og forbedre xerostomia og øke livskvaliteten.

Studiemål Formålet med studien er å vurdere effektiviteten og sikkerheten ved injeksjon av allogene ASC fra friske givere på strålingsindusert spyttkjertelhypofunksjon og xerostomi hos tidligere hode- og nakkekreftpasienter. Prosjektet kan potensielt bidra til å utvikle et klinisk relevant behandlingstilbud for det økende antallet pasienter som lider av xerostomi etter bestråling. Utviklingen av nye terapier er spesielt meningsfull siden bare suboptimale, symptomatiske behandlinger er tilgjengelige, og siden symptomet på xerostomi reduserer livskvaliteten enormt.

Studiedesign Studien er en etterforsker-initiert, prospektiv, enkeltsenter, dobbeltblindet, randomisert, placebokontrollert studie for å sammenligne sikkerheten, tolerabiliteten og effekten av ASCs som en behandling for strålingsindusert hyposalivasjon og xerostomi for tidligere hode- og nakkekreftpasienter.

Metode Pasienter mellom 18-70 år tidligere behandlet med stråling for en hode-halskreft og en klinisk evaluert redusert spytt- og hyposalivasjon, evaluert ved en screening, kan inkluderes. Hver deltaker vil bli dobbeltblindt randomisert til å motta enten allogene ASC-er eller placebo bestående av CryoStor10 (BiolifeSolutions), frysemediet for ASC-er som inneholder 10 % dimetylsulfoksid (DMSO). Allogene ASCer leveres fra Cardiology Stem Cell Center (CSCC) på Rigshospitalet.

Pasienter vil bli evaluert på spyttkjertelfunksjon og spyttstrømningshastighet ved sialometri. Både ustimulert hel spytt og stimulert hel spytt vil bli samlet inn. Videre vil etterforskerne analysere følgende på det innsamlede spyttet: pH og bikarbonat ved ionebalanseestimering, natrium, kalium, kalsium, fosfat, klorid og fluorid, totalt protein og utvalgte proteiner, og amylase. For evaluering av deltakernes oppfatning av xerostomi, vil deltakerne svare på validerte spørreskjemaer på dansk (EORTC QLQ Module for H&N-35 og XQ) ved baseline og etter fire måneder. Disse pasientrapporterte utfallsspørreskjemaene (PRO) er viktige, validerte verktøy for å estimere graden av livskvalitet (QoL) og xerostomi.

Rekruttering av MESRIX-III deltakere og innhenting av informert samtykke MESRIX-III deltakere (mottakere/placebo) vil bli rekruttert gjennom Otolaryngologisk avdeling, hode- og halskirurgi på Rigshospitalet og onkologiske avdelinger på Rigshospitalet og Herlev sykehus, og gjennom våre databaser om hode- og nakkekreftpasienter. Etterforskeren vil sende et brev til kvalifiserte pasienter som har blitt behandlet og fulgt for sin tidligere kreftsykdom. Kvalifiserte pasienter kan også kontakte etterforskerne eller et opplært medlem av MESRIX-III-studien på telefon eller via en spesifikk studie-e-post (regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk) hvis de kvalifiserte pasientene ønsker å motta et brev med ytterligere informasjon . Deretter vil hovedetterforskeren eller et utdannet medlem av MESRIX-III-studiegruppen kontakte pasienter på telefon og spørre om deres interesse for å delta i forskningsprosjektet.

Dersom de kvalifiserte pasientene har interesse av å delta i prosjektet, vil de kvalifiserte pasientene bli invitert til intervju ved poliklinikken ved Otolaryngologisk avdeling, hode- og halskirurgi, Rigshospitalet for ytterligere informasjon om forsøket. I det skriftlige informasjonsmaterialet vil, i tillegg til materiale om rettssaken, heftene «Rettigheter til forsøkspersoner i et helsevitenskapelig forskningsprosjekt» og «før vedtak» inngå. Retten til å ta med seg advokat til informasjonssamtalen vil likeledes bli forklart. Motiverte pasienter henvist fra leger i andre deler av Danmark og pasienter som henvender seg til vår avdeling med interesse for deltakelse i stamcelleforskningen vil også bli tilbudt informasjon om forsøket. Pasienter fra alle deler av Danmark kan inkluderes dersom deltakerne består inklusjons- og eksklusjonskriteriene beskrevet nedenfor. Transport og overnatting kan imidlertid ikke tilbys.

Informasjonsintervjuet vil foregå i et uforstyrret miljø med hovedetterforsker eller utdannet medlem av MESRIX-III studiegruppen, som har faglige kvalifikasjoner til å formidle innholdet i forskningsprosjektet, og som tydelig vil forklare at det er en forespørsel om å delta i et helsevitenskapelig forskningsprosjekt. Deltakeren vil få muntlig informasjon om prosjektet i lekmannsspråk på bakgrunn av den skriftlige informasjonen, og eventuelle spørsmål vil bli besvart. Den muntlige informasjonen vil være tilpasset deltakerens krav, og den vil bli forklart uten bruk av faguttrykk. Deltakerne vil bli informert om retten til refleksjon etter informasjonsintervjuet. Deltakerne vil likeledes bli informert om muligheten til å få tilbakemelding på de vitenskapelige resultatene, men vil også bli informert om at det ikke vil bli innhentet ny informasjon om den enkelte deltakers sykdom eller prognose. De potensielle deltakerne for MESRIX-III vil bli kontaktet på telefon av ansvarlig lege for endelig forpliktelse til å delta. Dersom deltakere fortsatt er interessert i å delta i prosjektet, avtales det hvor sykehistorie tas, og hvor resterende prøvetime planlegges etter avtale med deltaker, og her vil deltakerne og ansvarlig lege signere det medisinske samtykket. form.

Evaluering, rapportering og registrering av uønskede hendelser Alle uønskede hendelser (AE) overvåkes og registreres sammen med samtidig medisin ved planlagt oppfølging (dag én og 4 måneder etter intervensjonen). Bivirkninger er definert som enhver uheldig medisinsk hendelse i den kliniske forsøksdeltakeren som har administrert et legemiddel og som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med behandlingen (ASC/placebo). AE vil bli vurdert og gradert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 retningslinjer (CTCAEv5.0). Dermed blir alle uønskede hendelser registrert med CTCAE-grad. Alle grad 3 og grad 4 hendelser og hendelser som anses relatert til denne rettssaken vil bli rapportert til sponsoren av etterforskeren umiddelbart etter at hendelsene er oppdaget.

En bivirkning (AR) er definert som enhver uønsket eller utilsiktet respons hos en deltaker på et medisinsk undersøkelsesprodukt (IMP) som er relatert til en hvilken som helst dose administrert til den personen.

En bivirkning (ADR) er oppgitt ettersom alle skadelige og utilsiktede reaksjoner på et legemiddel relatert til enhver dose bør betraktes som bivirkning.

Alvorlig bivirkning (SAE), alvorlig bivirkning (SAR) eller mistenkt uventet alvorlig bivirkning (SUSAR), betyr henholdsvis AE, AE, SUSAR som:

1. Medfører død eller

2. En alvorlig forverring av helse som

   1. Resulterte i livstruende sykdom eller skade
   2. Nødvendig sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse
   3. Resulterte i permanent svekkelse av kroppsstruktur eller kroppsfunksjon
   4. Resulterte i medisinsk eller kirurgisk behandling for å forhindre ovennevnte
3. Føre til fosterdød, medfødt anomali eller fødselsdefekt, eller annen negativ effekt på fosteret
4. Alt hovedetterforskeren anser for å være av klinisk alvorlig betydning

Medisinsk vurdering vil bli utøvd av primæretterforsker sammen med sponsor om en AE eller AR skal klassifiseres som alvorlig i andre situasjoner.

De inkluderte deltakerne vil bli bedt om å kontakte hovedforsker eller en spesialutdannet person fra forskningsgruppen ved hendelser med mulig sammenheng med prøvebehandlingen innenfor hovedstudieperioden.

Hovedetterforskeren vil umiddelbart (innen maksimalt 24 timer etter å ha mottatt informasjonen) informere sponsoren dersom SAR, SAE eller alvorlige antatte bivirkninger oppstår. Sponsoren vil rapportere SUSAR (mistanke om uventet alvorlig bivirkning) til det danske legemiddelverket og den danske nasjonale komité for helseforskningsetisk innen 15 dager etter forekomsten og 7 dager i tilfelle død eller livstruende problem. Uventede reaksjoner er definert som reaksjoner som ikke er beskrevet i avsnittet "Referansesikkerhetsinformasjon" i denne protokollen. Alle andre uventede alvorlige bivirkninger vil bli rapportert innen 15 dager etter at sponsor blir oppmerksom på disse.

Alle SARs som har oppstått under forsøket vil bli rapportert til det danske legemiddelverket, den danske pasientsikkerhetsmyndigheten og den nasjonale komité for helseforskningsetisk (hvis relevant) en gang i året av sponsoren.

Sponsoren vil årlig sende en kortfattet gjennomgang og evaluering av relevant sikkerhetsinformasjon, en utviklingssikkerhetsoppdateringsrapport (DSUR) samlet inn i løpet av rapporteringsperioden knyttet til det danske legemiddelverket (DKMA).

Etter fullført utprøving vil sponsor etter 90 dager informere det danske legemiddelverket om at studien er fullført. Innen et år skal fadderen levere prøveresultater til styret, etter lov om legemidler § 89. 2, nr. 4

Referansesikkerhetsinformasjon (RSI) Bivirkninger med mulig relasjon til injeksjon av ASC: Type; Frekvens; Alvor Midlertidig sårhet i spyttkjertelen; 10-50%; Ikke alvorlig Midlertidig rødhet i spyttkjertelen; 10-50%; Ikke alvorlig Midlertidig hevelse i spyttkjertelen; 10-50%; Ikke alvorlig

Bivirkninger i forhold til lignende prosedyrer og i MESRIX-I: Type; Frekvens; Alvor Midlertidig sårhet i spyttkjertelen (opptil 7 dager etter injeksjon); 10-20%; Ikke alvorlig Midlertidig rødhet i spyttkjertelen (opptil 7 dager etter injeksjon); 10-20%; Ikke alvorlig Midlertidig hevelse i spyttkjertelen (opptil 7 dager etter injeksjon); 10-20%; Ikke alvorlig Infeksjon av spyttkjertelen; 0,5-5%; Ikke alvorlig Blødning/hematom i spyttkjertelen; 1-5%; Ikke alvorlig

Tallene og AEene ovenfor er basert på den forrige fase I-II studien (EudraCT: 2014-004349-29) og på litteraturen som er sitert og beskrevet i avsnittet "Risikovurdering". I den forrige studien av forskergruppen, MESRIX-I, med autologe ASCer ble det ikke oppdaget SAR eller SUSAR, så enhver SAR i denne studien vil bli rapportert som en SUSAR.

Langsiktig oppfølging av sikkerhet og effekt Etter å ha fulgt Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) under EMEA-utkastet fra januar 2018 om sikkerhet og effekt (S&E) oppfølging og risikostyring av legemidler for avansert terapi (ATMP), MESRIX -III deltakere vil bli invitert til en oppfølging av effekt og AR ett år etter intervensjonen (ASC/placebo). Lengre oppfølging er ikke nødvendig basert på den rapporterte langtidssikkerheten beskrevet i avsnittet.

"Risikovurdering". Oppfølging vil omfatte grunnleggende øre-, nese- og halsundersøkelse, fiberskop, ultralyd av submandibulære kjertler, sialometri og blodprøver. Data fra elektroniske medisinske tidsskrifter og nasjonal patologidatabase vil bli samlet inn. Det forventes at en rekke av deltakerne vil få tilbakefall av sin primære kreftsykdom i løpet av studie- eller oppfølgingsperioden på grunn av hode- og nakkekreftens natur. De allogene MSC-ene antas å bli avvist hos mottakerne, og stamcellene er voksne ikke-pluripotente. Men i tilfelle av tilbakefall av kreft eller nye primære kreftutviklinger vil hvert tilfelle bli nøye evaluert og potensielt undersøkt med genetisk analyse i et forsøk på å skille om en svulst skyldes residiv, det administrerte produktet eller endogen svulstdannelse.

Prøvestørrelse og kraftbetraktninger Fra MESRIX-I så det ut til å være realistisk å øke spyttproduksjonen for hel ustimulert spyttstrøm (i milliliter(ml)/minutt) med omtrent 33 % eller i absolutte tall fra 0,125 til 0,151 etter 1 måned og 0,155 etter 4 måneder. Effektberegningen er basert på en potens på 0,8 og en alfa på 0,05. Dette betyr at det totale antallet pasienter inkludert må være 100 (50 i hver gruppe) for en paret t-test. 10-20 ekstra deltakere kan inkluderes for å kompensere for frafall i studieperioden. Etterforskerne mener at en 33 % økning i hel, ustimulert spyttstrømningshastighet er klinisk viktig og også realistisk å oppdage.

Etiske vurderinger Rettssaken gjennomføres i samsvar med Helsinki II-erklæringen. Den nasjonale komité for helseforskningsetisk og Datatilsynet (DPA) vil bli bedt om tillatelse til å gjennomføre studien. I tillegg vil det danske legemiddelverket bli bedt om godkjenning, og forsøket vil bli overvåket av enheten for god klinisk praksis (GCP) (Birgitte Grøn). Hver frivillig (MESRIX-III deltakere) er pålagt å gi skriftlig informert samtykke før han/hun kan inkluderes i studien. Innhentede opplysninger om deltakeres helse, andre rent private forhold, og annen taushetsbelagt informasjon er underlagt taushetsplikt. Ingen prosjektdeltaker har et personlig økonomisk insentiv til å gjennomføre det beskrevne prosjektet. Prøvene skal analyseres og lagres i Danmark.

Risikovurdering Når studiedeltakerne i MESRIX-III vil motta enten ASC eller placebo i de store spyttkjertlene, er risikoen for uønskede hendelser som infeksjon og blødning estimert til å være under 0,5 % ved bruk av lignende prosedyrer. I våre tidligere studier utviklet ingen av de 40 deltakerne bivirkninger.

MESRIX-III-deltakerne kan også oppleve noe smerte kortvarig under injeksjon av transplantasjonsproduktet (ASC eller placebo).

En teoretisk risiko for en mulig kreftfremkallende effekt ved behandling av MSC/ASC er diskutert. Dette skyldes deres produksjon av vekstfaktorer som epidermal vekstfaktor (EGF), en faktor produsert av MSC/ASC. Disse hensynene er spesielt relevante siden ASC-er brukes hos deltakere som tidligere har fått diagnosen kreft. I modellsystemer for kreft er imidlertid effekten av MSC-er på kreftvekst kontroversiell ettersom MSC-er både har vist seg å være hemmende og stimulerende. Videre har en rekke kliniske studier med mer enn 1000 deltakere blitt utført med MSC-er i forskjellige deltakerpopulasjoner, og ingen økning i forekomsten av kreft har blitt oppdaget. Disse studiene inkluderer lokal injeksjon av MSC-er. Med hensyn til bruk av ex vivo utvidede MSC-er, til tross for omfattende forskning, er det ingen data som indikerer ondartet transformasjon av utvidede humane MSC-er/ASC-er.

Datainnsamling Kildedata: Det vil være kildedokumentasjon for alle data i Case Report Form (CRF).

Studielederen gir direkte tilgang til studiedata og studiedokumenter for overvåking, revisjon og inspeksjon av Vitenskapsetisk komité, Helsetilsynet eller lignende myndigheter i andre land. Det vil bli bedt om tillatelse fra Datatilsynet for behandling av personopplysninger i henhold til den generelle databeskyttelsesforordningen. Søknader sendes via juridisk sekretariat, Rigshospitalet.

Data vil bli analysert med R. Våre data vil oppbevares sikkert i det elektroniske datafangstsystemet (EDC) Redcap. Alle data vil bli lagt inn direkte. Prøven vil bli fullført når alle data er samlet inn.

Alle resultater vil bli lagret og analysert elektronisk; deltakernes anonymitet sikres i henhold til nasjonal datalovgivning. Etter fullført studie vil data lagres i anonymisert form. Data som inneholder personnummer vil holdes låst og utilgjengelig for uvedkommende.

Emnet konfidensielt Etterforskeren er forpliktet til å sikre at deltakernes anonymitet beskyttes og opprettholdes. På CRFs emner skal kun identifiseres med initialene og et emnestudienummer. Dokumenter som ikke skal sendes inn (f.eks. signerte skjemaer for informert samtykke) vil bli holdt strengt konfidensielt av hovedetterforskeren. I samsvar med GCP-retningslinjene kreves det at etterforskeren og institusjonen gir autoriserte representanter for et overvåkingsselskap direkte tilgang til å gjennomgå forsøkspersonens originale journaler for verifisering av studierelaterte prosedyrer og data. All informasjon innhentet angående denne protokollen om deltakere er beskyttet i henhold til General Data Protection Regulation (GDPR).