頭頸部がんの既往患者における放射線誘発性の唾液分泌低下と口腔乾燥症に対する間葉系幹細胞の安全性と有効性 (MESRIX-III)

バックグラウンド：

口腔乾燥症は、ドライマウスの主観的な感覚の診断です。 口腔乾燥症は、刺激されていない全唾液流量が 40 ～ 50% を超えて減少したときに最初に認識されますが、唾液の産生の減少と共存するか、または減少せずに存在する可能性があります。 これに関連して、唾液産生が正常以下または病理学的に減少した場合 (唾液分泌低下) は、生活の質を著しく低下させ、重度の虫歯につながります。 重大な口腔乾燥症の 2 つの主な原因は、シェーグレン症候群と頭頸部がんの放射線療法です。 放射線療法は、単一のモダリティとして、または化学療法および/または手術と組み合わせて、ほとんどの頭頸部上部がんの根治的治療において中心的な役割を果たしており、頭頸部放射線療法後の口腔乾燥症の有病率は 74 ～ 85% の範囲です。

放射線療法は、生存の可能性とともに局所腫瘍制御を大幅に向上させますが、放射線療法のより高度な方法である強度変調放射線療法（IMRT）にもかかわらず、放射線のかなりの割合が腫瘍周辺の健康な組織に蓄積されます。 放射線療法後の唾液分泌の減少により、患者はさまざまな状態に陥りやすくなります。 これらは、直接的または間接的に唾液の産生が減少した結果であり、口腔乾燥症、不十分な湿潤による正常な口腔機能（話す、噛む、および飲み込む）の障害、および栄養を損なう粘膜表面および摂取された食物の潤滑の減少が含まれます。 . さらに、口腔粘膜が乾燥しやすくなり、口腔粘膜が脆弱になり、摩擦による外傷や潰瘍を引き起こす可能性があります。 さらに、唾液の流れが減少すると、口腔全体の「すすぎ」が減少し、微生物の過剰増殖につながり、他の要因に加えて、急速な虫歯、歯の浸食、および口腔カンジダ症（鵞口瘡）を引き起こす可能性があります。

幹細胞は、多くの機能的な細胞タイプに分化する能力により、さまざまな障害の潜在的な治療法として特定されています。 10 年以上にわたり、研究者は、放射線療法による損傷後に唾液腺の機能を回復するアプローチとして、間葉系幹細胞 (MSC) の可能性を調査してきました。いくつかのグループは、MSC または脂肪由来間葉系幹細胞 (ASC) の使用に取り組んできました。放射線誘発唾液腺機能不全の前臨床研究において。

研究グループは、唾液腺の機能を再生するための取り組みにおいて、放射線誘発性口腔乾燥症に対するエクスビボ拡張自己 ASC の安全性と有効性を評価する 30 人の患者を対象とした有望な無作為化対照パイロット研究 (MESRIX-I) を完了しました (EudraCT)。 nb:2014-004349-29)。 この研究の結果は、重大な有害事象 (SAE) や全身反応がなく、治療が安全であることを最も重要に示しています。次に、幹細胞で治療された患者は、33%-50% の唾液産生の向上が見込めます。 さらに、研究グループは、幹細胞グループがプラセボグループと比較して、食事の問題の減少という形で重要な生活の質の測定値を得たことを示しました.

研究グループはさらに最近、臨床的安全性と実行可能な試験 (EudraCT nb: 2018-003856-19) を使用して、口腔乾燥症 (MESRIX-II) の治療のための同種 ASC の安全性を調査しました。 この研究には、同種異系ASCの腺内注射を受けた10人の患者が含まれていました。 重篤な治療関連の副作用は発生せず、有効性データは自家 ASC を使用した最初の試験の結果と同様でした。

研究仮説 ASC による治療は、参加者の非刺激および刺激された全唾液流量の改善をもたらし、口腔乾燥症を改善し、生活の質を向上させます。

研究の目的 研究の目的は、以前の頭頸部がん患者における放射線誘発唾液腺機能低下および口腔乾燥症に対する健康なドナーからの同種 ASC の注射の有効性と安全性を評価することです。 このプロジェクトは、放射線照射後の口腔乾燥症に苦しむ患者の数が増えているため、臨床的に関連する治療オプションの開発に役立つ可能性があります。 最適ではない対症療法しか現在利用できず、口腔乾燥症の症状は生活の質を大幅に低下させるため、新しい治療法の開発は特に重要です。

研究デザイン この研究は、放射線誘発性唾液分泌低下および前頭部の口腔乾燥症の治療としての ASC の安全性、忍容性、および有効性を比較するための、研究者主導の前向き、単一施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験です。首がん患者。

方法 頭頸部癌の放射線治療歴があり、臨床的に評価された唾液分泌減少および唾液分泌低下がスクリーニングによって評価された、年齢 18 ～ 70 歳の患者を含めることができます。 各参加者は、同種ASCまたはCryoStor10（BiolifeSolutions）、10％ジメチルスルホキシド（DMSO）を含むASCの凍結培地からなるプラセボのいずれかを受け取るように二重盲検無作為化されます。 同種 ASC は、Rigshospitalet の循環器幹細胞センター (CSCC) から提供されます。

患者は、唾液腺機能および唾液分泌速度測定法によって評価されます。 刺激されていない全唾液と刺激された全唾液の両方が収集されます。 さらに、研究者は採取した唾液について次の分析を行います: イオンバランス推定による pH と重炭酸塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン酸、塩化物、フッ化物、総タンパク質と選択されたタンパク質、およびアミラーゼ。 参加者の口腔乾燥症の認識を評価するために、参加者はベースライン時および4か月後にデンマーク語で検証済みのアンケートに回答します（H＆N-35およびXQのEORTC QLQモジュール）。 これらの患者報告アウトカム (PRO) アンケートは、生活の質 (QoL) と口腔乾燥症の程度を推定するための必須の検証済みツールです。

MESRIX-III 参加者の募集とインフォームド コンセントの取得 MESRIX-III 参加者 (レシピエント/プラセボ) は、Rigshospitalet の耳鼻咽喉科、頭頸部外科、および Rigshospitalet と Herlev 病院の腫瘍科を通じて、および頭部およびヘルレフ病院のデータベースを通じて募集されます。首がん患者。 治験責任医師は、以前のがん疾患の治療を受け、追跡調査を行った適格な患者に手紙を送付します。 適格な患者が詳細な情報を記載した手紙の受け取りを希望する場合、適格な患者は、電話または特定の研究電子メール (regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk) で、調査担当者または MESRIX-III 研究の訓練を受けたメンバーに連絡することもできます。 . その後、主治医または MESRIX-III 研究グループの訓練を受けたメンバーが電話で患者に連絡し、研究プロジェクトへの参加への関心について尋ねます。

適格な患者がプロジェクトへの参加に関心を持っている場合、適格な患者は、Rigshospitalet の耳鼻咽喉科、頭頸部外科の外来診療所での面接に招待され、試験に関する詳細情報を得ることができます。 書面による情報資料には、試験に関する資料のほか、パンフレット「健康科学研究プロジェクトにおける被験者の権利」および「決定前」が含まれます。 情報面談に弁護士を連れてくる権利についても同様に説明されます。 デンマークの他の地域の医師から紹介された意欲的な患者、および幹細胞研究への参加に関心を持って私たちの部門に近づいた患者にも、試験に関する情報が提供されます。 参加者が以下に説明する包含および除外基準に合格した場合、デンマークのすべての地域の患者を含めることができます。 ただし、交通手段や宿泊施設の提供はできません。

情報インタビューは、研究プロジェクトの内容を伝達する専門的資格を持ち、研究プロジェクトの内容を伝達するための要求であることを明確に説明する、MESRIX-III 研究グループの主任研究者または訓練を受けたメンバーとの静かな環境で行われます。健康科学研究プロジェクトに参加します。 参加者は、書面による情報に基づいてプロジェクトに関する一般的な言葉で口頭で説明され、質問があれば回答されます。 口頭による情報は、参加者の要件に合わせて調整され、専門用語を使用せずに説明されます。 参加者は、情報面談後に反省の権利について通知されます。 同様に、参加者には、科学的結果に関するフィードバックを得る機会が通知されますが、個々の参加者の疾患または予後に関する新しい情報は得られないことも通知されます。 MESRIX-III の潜在的な参加者は、参加の最終的な約束について担当医師から電話で連絡を受けます。 参加者がまだプロジェクトへの参加に興味がある場合は、病歴が取られる場所で予約が行われ、参加者との合意に基づいて残りの試験の予約が計画されます。ここで、参加者と担当医師が医療同意に署名します形。

有害事象の評価、報告、および記録 すべての有害事象 (AE) は、予定されたフォローアップ (1 日目、および介入の 4 か月後) に併用薬とともに監視および記録されます。 AE は、医薬品を投与された臨床試験参加者における不都合な医学的事象として定義され、必ずしも治療と因果関係があるわけではありません (ASC/プラセボ)。 AE は、有害事象の共通用語基準 v5.0 ガイドライン (CTCAEv5.0) に従って評価および等級付けされます。 したがって、すべての有害事象は CTCAE グレードで記録されます。 この試験に関連すると考えられるすべてのグレード 3 およびグレード 4 のイベントおよびインシデントは、イベントが発見された直後に治験責任医師からスポンサーに報告されます。

有害反応 (AR) は、治験薬 (IMP) に対する参加者の望ましくないまたは意図しない反応として定義され、その被験者に投与された用量に関連しています。

薬物有害反応（ADR）は、任意の用量に関連する医薬品に対するすべての有害で意図しない反応が ADR と見なされるべきであると述べられています。

重大な有害事象 (SAE)、重大な有害反応 (SAR)、または予期しない重大な有害反応の疑い (SUSAR) は、それぞれ次のいずれかの AE、AE、SUSAR を意味します。

1. 死に至るか、

2. 深刻な健康状態の悪化

   1. 命に関わる病気や怪我をした
   2. 必要な入院または既存の入院の延長
   3. 身体構造または身体機能の恒久的な障害をもたらした
   4. 上記を防ぐために内科的または外科的処置を受けた結果
3. 胎児の死亡、先天異常または先天性欠損症、または胎児へのその他の悪影響につながる
4. 治験責任医師が臨床的に重大な意義があると判断したもの

医学的判断は、AEまたはARが他の状況で深刻であると分類されるべきかどうか、治験依頼者とともに主治医によって行使されます。

含まれる参加者は、主な研究期間内に試験治療に関連する可能性のある事象が発生した場合、主任研究者または研究グループの特別な訓練を受けた人に連絡するように指示されます。

治験責任医師は、SAR、SAE、または重篤な副作用の疑いが生じた場合、直ちに（情報を受け取ってから最大 24 時間以内に）治験依頼者に通知します。 スポンサーは、SUSAR (Suspected Unexpected Heavy Adverse Reaction) について、発生から 15 日以内、死亡または生命を脅かす問題の場合は 7 日以内に、デンマーク医薬品庁およびデンマーク国立健康研究倫理委員会に報告します。 予期しない反応は、このプロトコルの「参照安全情報」セクションに記載されていない反応として定義されます。 他のすべての予期しない重篤な副作用は、スポンサーがこれらに気付いてから 15 日以内に報告されます。

治験中に発生したすべての SAR は、年に 1 回、スポンサーによってデンマーク医薬品庁、デンマーク患者安全局、および健康研究倫理に関する国家委員会 (該当する場合) に報告されます。

スポンサーは、関連する安全性情報の簡潔なレビューと評価、デンマーク医薬品庁 (DKMA) に関連する報告期間中に収集された開発安全性更新レポート (DSUR) を毎年送信します。

治験の完了後、治験依頼者は 90 日後にデンマーク医薬品庁に治験が完了したことを通知します。 1 年以内に、スポンサーは、薬物に関する法律 (Lov om lægemidler) § 89. 2、No. 4 に従って、試験結果を理事会に提出します。

参照安全性情報 (RSI) ASC の注射に関連する可能性のある有害事象: タイプ;周波数;重症度 唾液腺の一時的な痛み。 10-50%;重大ではない 唾液腺の一時的な赤み; 10-50%;重篤ではない 唾液腺の一時的な腫れ。 10-50%;深刻ではない

同様の手順および MESRIX-I に関連する有害事象: タイプ;周波数;重症度 唾液腺の一時的な痛み (注射後 7 日まで); 10-20%;重大ではない 唾液腺の一時的な発赤 (注射後 7 日まで); 10-20%;重大ではない唾液腺の一時的な腫れ（注射後7日まで）; 10-20%;唾液腺の深刻な感染症ではありません。 0.5-5%; 重大ではない 唾液腺の出血/血腫; 1-5%;深刻ではない

上記の数値と AE は、以前の第 I ～ II 相試験 (EudraCT: 2014-004349-29) と、「リスク評価」セクションで引用および説明されている文献に基づいています。 研究グループ MESRIX-I による以前の研究では、自家 ASC を使用して SAR または SUSAR が検出されなかったため、この研究のすべての SAR は SUSAR として報告されます。

長期的な安全性と有効性のフォローアップ 2018 年 1 月の EMEA 草案に基づく人用医薬品委員会 (CHMP) に続き、高度治療薬 (ATMP) の安全性と有効性 (S&E) のフォローアップとリスク管理に関する MESRIX -IIIの参加者は、介入の1年後の有効性とARのフォローアップに招待されます（ASC /プラセボ）。 セクションで説明されている報告された長期的な安全性に基づいて、より長いフォローアップは必要ありません。

"リスクアセスメント"。 フォローアップには、基本的な耳、鼻、喉の検査、ファイバースコープ、顎下腺の超音波検査、唾液分泌測定、および血液サンプルが含まれます。 電子医学ジャーナルと全国病理学データベースからのデータが収集されます。 頭頸部がんの性質上、多くの参加者が研究またはフォローアップ期間中に原発がんの再発を経験することが予想されます。 同種の MSC はレシピエントで拒絶されると考えられており、幹細胞は成体の非多能性です。 ただし、がんの再発または新たな原発がんの発生の場合、腫瘍が再発によるものか、投与された製品によるものか、または内因性腫瘍形成によるものかを区別するために、各ケースを慎重に評価し、場合によっては遺伝子解析で調査します。

サンプルサイズと検出力に関する考慮事項 MESRIX-I から、非刺激性唾液流量全体 (ミリリットル (ml)/分) の割合で唾液産生を約 33% 増加させることが現実的であると思われました。 4ヶ月後。 累乗の計算は、累乗 0.8 とアルファ 0.05 に基づいています。 これは、対応のある t 検定の場合、含まれる患者の総数が 100 (各グループで 50) でなければならないことを意味します。 研究期間中のドロップアウトを補うために、10 ～ 20 人の追加の参加者が含まれる場合があります。 研究者は、刺激されていない全体の唾液流量が 33% 増加することは臨床的に重要であり、検出するのも現実的であると考えています。

倫理的配慮 試験は、ヘルシンキ II 宣言に従って実施されます。 国立健康研究倫理委員会とデンマークのデータ保護庁 (DPA) は、研究を実施する許可を求められます。 さらに、デンマーク医薬品庁に承認が求められ、試験はグッド クリニカル プラクティス (GCP) ユニット (Birgitte Grøn) によって監視されます。 各ボランティア (MESRIX-III 参加者) は、研究に参加する前に、書面によるインフォームド コンセントを提供する必要があります。 参加者の健康、その他の純粋に個人的な事項、およびその他の機密情報について得られた情報は、職業上の秘密の対象となります。 プロジェクト参加者は、記載されているプロジェクトを実施するための個人的な経済的インセンティブを持っていません。 サンプルは分析され、デンマークで保管されます。

リスク評価 MESRIX-III の研究参加者が大唾液腺に ASC またはプラセボを投与される場合、同様の手順を使用した場合、感染や出血などの有害事象のリスクは 0.5% 未満と推定されます。 私たちの以前の研究では、40人の参加者の誰も副作用を発症しませんでした.

MESRIX-III 参加者は、移植製品 (ASC またはプラセボ) の注射中に短時間の痛みを経験することもあります。

MSC/ASC の治療における発がん作用の理論的リスクが議論されています。 これは、MSC/ASC によって産生される因子である上皮成長因子 (EGF) などの成長因子の産生によるものです。 ASC は以前にがんと診断された参加者に使用されるため、これらの考慮事項は特に重要です。 ただし、がんのモデル系では、MSC が抑制性と刺激性の両方であることが示されているため、がんの増殖に対する MSC の影響は議論の余地があります。 さらに、1000 人を超える参加者を対象とした多数の臨床試験が、さまざまな参加者集団の MSC で実施されており、がんの発生率の増加は検出されていません。 これらの研究には、MSC の局所注射が含まれます。 ex vivo での拡大 MSC の使用に関しては、広範な研究にもかかわらず、拡大されたヒト MSC/ASC の悪性転換を示すデータはありません。

データ収集 ソース データ: 症例報告フォーム (CRF) にすべてのデータのソース ドキュメントがあります。

研究責任者は、科学倫理委員会、デンマーク保健医療当局、または他の国の同様の当局の監視、監査、および検査のために、研究データおよび研究文書に直接アクセスすることを許可します。 一般データ保護規則に基づく個人データの処理については、DPA から許可が求められます。 申請書は、法務事務局である Rigshospitalet を通じて送信されます。

データは R で分析されます。データは、電子データ キャプチャ システム (EDC) Redcap に安全に保管されます。 すべてのデータは直接入力されます。 すべてのデータが収集されると、トライアルは完了します。

すべての結果は電子的に保存および分析されます。参加者の匿名性は、国のデータ法に従って保証されます。 調査終了後、データは匿名で保管されます。 社会保障番号を含むデータはロックされ、許可されていない人はアクセスできません。

被験者の秘密厳守 調査員は、参加者の匿名性が保護され、維持されることを保証する義務があります。 CRF の被験者は、イニシャルと被験者研究番号のみで識別されるべきであり、提出されない文書 (例えば、署名されたインフォームド コンセント フォーム) は、主任研究者によって極秘に保管されます。 GCP ガイドラインに準拠して、研究関連の手順とデータを検証するために、研究者と機関は、監視会社の権限を与えられた代表者が被験者の元の医療記録をレビューする直接アクセスを許可する必要があります。 参加者に関してこのプロトコルに関して得られたすべての情報は、一般データ保護規則 (GDPR) に従って保護されます。