Innocuité et efficacité des cellules souches mésenchymateuses pour l'hyposalivation et la xérostomie radio-induites chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou (MESRIX-III)

Arrière plan:

La xérostomie est le diagnostic de la sensation subjective de bouche sèche. La xérostomie peut coexister avec ou exister sans une réduction de la production de salive, bien que la xérostomie soit d'abord perçue lorsque le débit de salive entière non stimulée est réduit de plus de 40 à 50 %. Dans ce contexte, une production de salive inférieure à la normale ou pathologiquement réduite (hyposalivation) diminuera considérablement la qualité de vie et conduira à une grave carie dentaire. Les deux principales causes de xérostomie grave sont le syndrome de Sjögren et la radiothérapie pour le cancer de la tête et du cou. La radiothérapie joue un rôle central dans le traitement curatif de la plupart des cancers de la tête et du cou, soit en tant que modalité unique, soit en association avec la chimiothérapie et/ou la chirurgie, et la prévalence de la xérostomie après radiothérapie de la tête et du cou varie de 74 à 85 %.

La radiothérapie augmente considérablement le contrôle local de la tumeur ainsi que les chances de survie, mais malgré les méthodes plus avancées de radiothérapie, la radiothérapie à modulation d'intensité (IMRT), une proportion importante du rayonnement se dépose dans les tissus sains entourant la tumeur. La diminution de la sécrétion de salive après la radiothérapie prédispose les patients à diverses conditions. Celles-ci résultent directement ou indirectement de la diminution de la production de salive et comprennent la xérostomie, une altération des fonctions orales normales (parler, mâcher et avaler) due à un mouillage insuffisant et une lubrification réduite des surfaces muqueuses et des aliments ingérés qui altère la nutrition . De plus, la muqueuse buccale peut devenir sèche, rendant la muqueuse buccale vulnérable, ce qui peut entraîner un traumatisme par frottement et une ulcération. De plus, un flux salivaire réduit entraîne un "rinçage" réduit de toute la cavité buccale, entraînant ainsi une prolifération microbienne qui, en plus d'autres facteurs, peut entraîner une carie dentaire rapide, une érosion dentaire et une candidose buccale (muguet).

Les cellules souches ont été identifiées comme une modalité de traitement potentielle pour une grande variété de troubles par leur capacité à se différencier en de nombreux types de cellules fonctionnelles. Depuis plus de dix ans, les chercheurs ont étudié le potentiel des cellules souches mésenchymateuses (CSM) comme approche pour restaurer la fonction des glandes salivaires après des dommages de radiothérapie et plusieurs groupes ont abordé l'utilisation des CSM ou des cellules souches mésenchymateuses dérivées de la graisse (ASC). dans des études précliniques sur le dysfonctionnement des glandes salivaires radio-induit.

Le groupe de recherche a terminé une étude pilote randomisée et contrôlée encourageante (MESRIX-I) avec 30 patients évaluant l'innocuité et l'efficacité des ASC autologues étendus ex vivo pour la xérostomie radio-induite dans le but de régénérer la fonction des glandes salivaires (EudraCT n° 2014-004349-29). Les résultats de cette étude montrent surtout que le traitement est sûr, sans aucun événement indésirable grave (EIG) ni aucune réaction systémique, et deuxièmement, les patients traités avec des cellules souches ont une production améliorée de salive prometteuse de 33 % à 50 %. En outre, le groupe de recherche a montré que le groupe de cellules souches a obtenu des mesures vitales de qualité de vie par rapport au groupe placebo sous la forme d'une diminution des troubles de l'alimentation.

Le groupe de recherche a en outre récemment étudié la sécurité des ASC allogéniques pour le traitement de la xérostomie (MESRIX-II) avec un essai clinique de sécurité et de faisabilité (EudraCT nb : 2018-003856-19). L'étude a inclus dix patients qui ont reçu des injections intraglandulaires d'ASC allogéniques. Aucun effet indésirable grave lié au traitement n'est survenu et les données d'efficacité étaient similaires aux résultats de notre premier essai avec des ASC autologues.

Hypothèse de recherche Le traitement avec les ASC entraînera une amélioration du débit de salive entière non stimulée et stimulée du participant et améliorera la xérostomie et augmentera la qualité de vie.

Objectif de l'étude L'objectif de l'étude est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'injection d'ASC allogéniques provenant de donneurs sains sur l'hypofonction radio-induite des glandes salivaires et la xérostomie chez d'anciens patients atteints d'un cancer de la tête et du cou. Le projet peut potentiellement aider à développer une option de traitement cliniquement pertinente pour le nombre croissant de patients souffrant de xérostomie après irradiation. Le développement de nouvelles thérapies est d'autant plus important que seuls des traitements symptomatiques sous-optimaux sont actuellement disponibles et que le symptôme de la xérostomie réduit considérablement la qualité de vie.

Conception de l'étude L'étude est un essai initié par l'investigateur, prospectif, monocentrique, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo visant à comparer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité des ASC en tant que traitement de l'hyposalivation et de la xérostomie radio-induites patients atteints de cancer du cou.

Méthode Les patients âgés de 18 à 70 ans précédemment traités par radiothérapie pour un cancer de la tête et du cou et une salivation réduite et une hyposalivation cliniquement évaluées, évaluées par un dépistage, peuvent être inclus. Chaque participant sera randomisé en double aveugle pour recevoir soit des ASC allogéniques, soit un placebo composé de CryoStor10 (BiolifeSolutions), le milieu de congélation pour les ASC contenant 10 % de diméthylsulfoxyde (DMSO). Les ASC allogéniques sont fournis par le Cardiology Stem Cell Center (CSCC) de Rigshospitalet.

Les patients seront évalués sur la fonction des glandes salivaires et le débit de salive par sialométrie. La salive entière non stimulée et la salive entière stimulée seront collectées. De plus, les enquêteurs analyseront les éléments suivants sur la salive collectée : pH et bicarbonate par estimation de l'équilibre ionique, sodium, potassium, calcium, phosphate, chlorure et fluorure, protéines totales et protéines sélectionnées, et amylase. Pour l'évaluation de la perception de la xérostomie par les participants, les participants répondront à des questionnaires validés en danois (Module EORTC QLQ pour H&N-35 et XQ) au départ et après quatre mois. Ces questionnaires sur les résultats rapportés par les patients (PRO) sont des outils essentiels et validés pour estimer le degré de qualité de vie (QoL) et la xérostomie.

Recrutement des participants MESRIX-III et obtention du consentement éclairé Les participants MESRIX-III (receveurs/placebo) seront recrutés par le biais du département d'oto-rhino-laryngologie, de chirurgie de la tête et du cou du Rigshospitalet et des départements d'oncologie du Rigshospitalet et de l'hôpital Herlev, et via nos bases de données sur la tête et patients atteints de cancer du cou. L'investigateur enverra une lettre aux patients éligibles qui ont été traités et suivis pour leur maladie cancéreuse précédente. Les patients éligibles peuvent également contacter les investigateurs ou un membre formé de l'étude MESRIX-III par téléphone ou par e-mail spécifique à l'étude (regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk) si les patients éligibles souhaitent recevoir une lettre contenant des informations complémentaires. . Par la suite, l'investigateur principal ou un membre formé du groupe d'étude MESRIX-III contactera les patients par téléphone et s'informera de leur intérêt à participer au projet de recherche.

Si les patients éligibles ont un intérêt à participer au projet, les patients éligibles seront invités à un entretien à la clinique externe du département d'oto-rhino-laryngologie, chirurgie de la tête et du cou, Rigshospitalet pour plus d'informations concernant l'essai. Dans le matériel d'information écrit, en plus du matériel sur l'essai, les brochures "Droits des sujets de test dans un projet de recherche scientifique en santé" et "avant décision" seront incluses. Le droit d'être accompagné d'un avocat lors de l'entretien d'information sera également expliqué. Les patients motivés référés par des médecins d'autres régions du Danemark et les patients qui s'approchent de notre service avec un intérêt à participer à la recherche sur les cellules souches recevront également des informations sur l'essai. Les patients de toutes les régions du Danemark peuvent être inclus si les participants satisfont aux critères d'inclusion et d'exclusion décrits ci-dessous. Cependant, le transport et l'hébergement ne peuvent pas être fournis.

L'entretien d'information aura lieu dans un environnement calme avec le chercheur principal ou le membre formé du groupe d'étude MESRIX-III, qui a les qualifications professionnelles pour communiquer le contenu du projet de recherche, et qui expliquera clairement qu'il s'agit d'une demande de participer à un projet de recherche en sciences de la santé. Le participant recevra des informations orales sur le projet en termes simples sur la base des informations écrites, et toutes les questions recevront une réponse. L'information orale sera adaptée aux besoins du participant et sera expliquée sans utiliser de termes techniques. Les participants seront informés de leur droit à la réflexion suite à l'entretien d'information. Les participants seront également informés de la possibilité d'obtenir des commentaires sur les résultats scientifiques, mais seront également informés qu'aucune nouvelle information sur la maladie ou le pronostic du participant ne sera obtenue. Les participants potentiels à MESRIX-III seront contactés par téléphone par le médecin responsable pour l'engagement définitif de participation. Si les participants sont toujours intéressés à participer au projet, un rendez-vous est pris où un historique médical est pris, et où les rendez-vous d'essai restants seront planifiés en accord avec le participant, et ici les participants et le médecin responsable signeront le consentement médical formulaire.

Évaluation, notification et enregistrement des événements indésirables Tous les événements indésirables (EI) sont surveillés et enregistrés avec les médicaments concomitants lors du suivi prévu (le premier jour et 4 mois après l'intervention). Les EI sont définis comme tout événement médical indésirable chez le participant à l'essai clinique auquel a été administré un médicament et qui n'a pas nécessairement de lien de causalité avec le traitement (ASC/placebo). Les EI seront évalués et classés selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables v5.0 (CTCAEv5.0). Ainsi, tous les événements indésirables sont enregistrés avec le grade CTCAE. Tous les événements et incidents de grade 3 et de grade 4 considérés comme liés à cet essai seront signalés au promoteur par l'investigateur immédiatement après la découverte des événements.

Un effet indésirable (AR) est défini comme toute réponse indésirable ou involontaire chez un participant à un produit médical expérimental (IMP) qui est liée à toute dose administrée à ce sujet.

Une réaction indésirable au médicament (EIM) est définie comme toutes les réactions nocives et involontaires à un médicament liées à n'importe quelle dose doivent être considérées comme des EIM.

Événement indésirable grave (SAE), Réaction indésirable grave (SAR) ou Réaction indésirable grave imprévue suspectée (SUSAR), signifie tout EI, EI, SUSAR, respectivement, qui :

1. entraîne la mort ou

2. Une grave détérioration de la santé qui

   1. Entraîné par une maladie ou une blessure mettant la vie en danger
   2. Hospitalisation requise ou prolongation d'une hospitalisation existante
   3. A entraîné une altération permanente de la structure corporelle ou de la fonction corporelle
   4. Résulté en un traitement médical ou chirurgical pour prévenir ce qui précède
3. Entraîner la mort du fœtus, une anomalie congénitale ou une anomalie congénitale, ou tout autre effet négatif sur le fœtus
4. Tout ce que l'investigateur principal juge être d'importance clinique sérieuse

Le jugement médical sera exercé par l'investigateur principal en collaboration avec le promoteur si un EI ou un EI doit être classé comme grave dans d'autres situations.

Les participants inclus seront invités à contacter l'investigateur principal ou une personne spécialement formée du groupe de recherche en cas d'événements ayant une relation possible avec le traitement d'essai au cours de la période d'étude principale.

L'investigateur principal informera immédiatement (dans un délai maximum de 24 heures après réception de l'information) le promoteur en cas de SAR, SAE ou d'effets indésirables suspectés graves. Le promoteur signalera SUSAR (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) à l'Agence danoise des médicaments et au Comité national danois d'éthique de la recherche en santé dans les 15 jours suivant l'événement et dans les 7 jours en cas de décès ou de problème mettant la vie en danger. Les réactions inattendues sont définies comme des réactions qui ne sont pas décrites dans la section "Informations de sécurité de référence" de ce protocole. Tous les autres effets indésirables graves inattendus seront signalés dans les 15 jours suivant la prise de connaissance du promoteur.

Tous les SAR survenus au cours de l'essai seront signalés à l'Agence danoise des médicaments, à l'Autorité danoise de sécurité des patients et au Comité national d'éthique de la recherche en santé (le cas échéant) une fois par an par le promoteur.

Le promoteur enverra chaque année un examen et une évaluation concis des informations de sécurité pertinentes, un rapport de mise à jour de la sécurité du développement (DSUR) collecté au cours de la période de référence liée à l'Agence danoise des médicaments (DKMA).

Une fois l'essai terminé, le promoteur informera l'Agence danoise des médicaments au bout de 90 jours que l'étude est terminée. Dans un délai d'un an, le promoteur soumettra les résultats de l'essai au conseil, conformément à la loi sur les drogues (Lov om lægemidler) § 89. 2, n° 4

Informations de sécurité de référence (RSI) Événements indésirables en relation possible avec l'injection d'ASC : Type ; Fréquence; Gravité Douleur temporaire de la glande salivaire ; 10-50 % ; Sans gravité Rougeur temporaire de la glande salivaire ; 10-50 % ; Pas grave Gonflement temporaire de la glande salivaire ; 10-50 % ; Pas sérieux

Événements indésirables par rapport à des procédures similaires et dans MESRIX-I : Type ; Fréquence; Gravité Douleur temporaire de la glande salivaire (jusqu'à 7 jours après l'injection) ; 10-20 % ; Sans gravité Rougeur passagère de la glande salivaire (jusqu'à 7 jours après l'injection) ; 10-20 % ; Sans gravité Gonflement temporaire de la glande salivaire (jusqu'à 7 jours après l'injection) ; 10-20 % ; Pas grave Infection des glandes salivaires ; 0,5-5 % ; Pas grave Saignement/hématome dans la glande salivaire ; 1-5 % ; Pas sérieux

Les chiffres et EI ci-dessus sont basés sur l'essai de phase I-II précédent (EudraCT : 2014-004349-29) et sur la littérature citée et décrite dans la section "Évaluation des risques". Dans l'étude précédente du groupe de recherche MESRIX-I, avec des ASC autologues, aucun SAR ou SUSAR n'a été détecté, de sorte que tout SAR dans cette étude sera signalé comme un SUSAR.

Suivi à long terme de l'innocuité et de l'efficacité À la suite du projet du comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'EMEA de janvier 2018 sur le suivi de l'innocuité et de l'efficacité (S&E) et la gestion des risques des médicaments de thérapie innovante (ATMP), le MESRIX -Les participants III seront invités à un suivi de l'efficacité et des EI un an après l'intervention (ASC/placebo). Un suivi plus long n'est pas nécessaire sur la base de l'innocuité à long terme rapportée décrite dans la section.

"L'évaluation des risques". Le suivi comprendra un examen de base des oreilles, du nez et de la gorge, un fibroscope, une échographie des glandes sous-maxillaires, une sialométrie et des échantillons de sang. Les données des revues médicales électroniques et de la base de données nationale de pathologie seront recueillies. On s'attend à ce qu'un certain nombre de participants aient une récidive de leur cancer primaire au cours de l'étude ou de la période de suivi en raison de la nature du cancer de la tête et du cou. On pense que les MSC allogéniques sont rejetées chez les receveurs et que les cellules souches sont des adultes non pluripotentes. Cependant, en cas de récidive du cancer ou de nouveaux développements de cancer primitif, chaque cas sera soigneusement évalué et éventuellement étudié avec une analyse génétique dans le but de distinguer si une tumeur est due à une récidive, au produit administré ou à la formation de tumeur endogène.

Considérations relatives à la taille et à la puissance de l'échantillon D'après MESRIX-I, il semblait réaliste d'augmenter la production de salive pour l'ensemble du débit salivaire non stimulé (en millilitre (ml)/minute) d'environ 33 % ou en nombre absolu de 0,125 à 0,151 après 1 mois et 0,155 après 4 mois. Le calcul de la puissance est basé sur une puissance de 0,8 et un alpha de 0,05. Cela signifie que le nombre total de patients inclus devrait être de 100 (50 dans chaque groupe) pour un test t apparié. 10 à 20 participants supplémentaires peuvent être inclus pour compenser l'abandon pendant la période d'étude. Les chercheurs pensent qu'une augmentation de 33 % du débit salivaire total non stimulé est cliniquement importante et également réaliste à détecter.

Considérations éthiques L'essai est mené conformément à la déclaration d'Helsinki II. Le Comité national d'éthique de la recherche en santé et l'Agence danoise de protection des données (DPA) se verront demander l'autorisation de mener l'étude. De plus, l'approbation de l'Agence danoise des médicaments sera demandée et l'essai sera contrôlé par l'unité des bonnes pratiques cliniques (GCP) (Birgitte Grøn). Chaque volontaire (participants à MESRIX-III) doit donner son consentement éclairé écrit avant de pouvoir être inclus dans l'étude. Les informations obtenues sur la santé des participants, d'autres sujets purement privés et d'autres informations confidentielles sont couvertes par le secret professionnel. Aucun participant au projet n'a d'incitation financière personnelle à mettre en œuvre le projet décrit. Les échantillons seront analysés et stockés au Danemark.

Évaluation des risques Lorsque les participants à l'étude MESRIX-III recevront des ASC ou un placebo dans les grosses glandes salivaires, le risque d'événements indésirables tels qu'infection et saignement est estimé à moins de 0,5 % lors de l'utilisation de procédures similaires. Dans nos études précédentes, aucun des 40 participants n'a développé d'effets indésirables.

Les participants à MESRIX-III peuvent également ressentir brièvement de la douleur lors de l'injection du produit de greffe (ASC ou placebo).

Un risque théorique d'effet cancérigène possible dans le traitement des CSM/ASC a été discuté. Cela est dû à leur production de facteurs de croissance tels que le facteur de croissance épidermique (EGF), un facteur produit par les MSC/ASC. Ces considérations sont particulièrement pertinentes puisque les ASC sont utilisés chez les participants ayant déjà reçu un diagnostic de cancer. Cependant, dans les systèmes modèles de cancer, l'effet des MSC sur la croissance du cancer est controversé car les MSC se sont avérés à la fois inhibiteurs et stimulants. De plus, de nombreux essais cliniques avec plus de 1000 participants ont été menés avec des CSM dans différentes populations de participants, et aucune augmentation de l'incidence du cancer n'a été détectée. Ces études incluent l'injection locale de MSC. En ce qui concerne l'utilisation de MSC expansés ex vivo, malgré des recherches approfondies, il n'existe aucune donnée indiquant une transformation maligne des MSC/ASC humains expansés.

Collecte des données Données sources : Il y aura une documentation source pour toutes les données dans le formulaire de rapport de cas (CRF).

Le directeur de l'étude permet un accès direct aux données et aux documents de l'étude pour le suivi, l'audit et l'inspection du comité d'éthique scientifique, de l'autorité danoise de la santé et des médicaments ou d'autorités similaires dans d'autres pays. Une autorisation sera demandée à la DPA pour le traitement des données personnelles en vertu du règlement général sur la protection des données. Les candidatures seront envoyées via le secrétariat juridique, Rigshospitalet.

Les données seront analysées avec R. Nos données seront conservées en toute sécurité dans le système de saisie électronique des données (EDC) Redcap. Toutes les données seront saisies directement. L'essai sera terminé lorsque toutes les données auront été recueillies.

Tous les résultats seront stockés et analysés électroniquement ; l'anonymat des participants est assuré conformément à la législation nationale sur les données. Une fois l'étude terminée, les données seront stockées sous une forme anonyme. Les données contenant les numéros de sécurité sociale seront conservées sous clé et inaccessibles aux personnes non autorisées.

Sujet confidentiel L'enquêteur est tenu de veiller à ce que l'anonymat des participants soit protégé et maintenu. Sur le CRF, les sujets doivent être identifiés uniquement par leurs initiales et un numéro d'étude de sujet. Les documents qui ne sont pas destinés à être soumis (par exemple, des formulaires de consentement éclairé signés) seront conservés dans la plus stricte confidentialité par le chercheur principal. Conformément aux directives GCP, il est nécessaire que l'investigateur et l'établissement autorisent les représentants autorisés d'une société de surveillance à accéder directement aux dossiers médicaux originaux des sujets pour la vérification des procédures et des données liées à l'étude. Toutes les informations obtenues concernant ce protocole concernant les participants sont protégées conformément au Règlement général sur la protection des données (RGPD).