A mezenchimális őssejt biztonságossága és hatékonysága sugárzás által kiváltott nyálcsökkenés és xerostomia esetén korábbi fej- és nyakrákos betegeknél (MESRIX-III)

Háttér:

A xerostomia a szájszárazság szubjektív érzésének diagnózisa. A xerostomia előfordulhat csökkent nyáltermeléssel vagy anélkül is, bár a xerostomia először akkor észlelhető, ha a nem stimulált teljes nyál áramlási sebessége több mint 40-50%-kal csökken. Ebben az összefüggésben a szubnormális vagy kórosan csökkent nyáltermelés (hiposaliváció) súlyosan rontja az életminőséget és súlyos fogszuvasodáshoz vezet. A súlyos xerostomia két fő oka a Sjögren-szindróma és a fej-nyaki rák sugárkezelése. A sugárterápia központi szerepet játszik a legtöbb felső fej-nyaki rák gyógyító kezelésében, akár egyetlen modalitásként, akár kemoterápiával és/vagy műtéttel kombinálva, és a xerostomia prevalenciája fej-nyaki besugárzást követően 74-85%.

A sugárterápia jelentősen növeli a helyi daganatkontrollt a túlélés esélyével együtt, de a fejlettebb sugárterápiás módszerek, az intenzitásmodulált sugárterápia (IMRT) ellenére a sugárzás jelentős része a daganatot körülvevő egészséges szövetekben rakódik le. A sugárkezelést követő nyálkiválasztás csökkenése a betegeket különféle állapotokra hajlamosítja. Ezek közvetve vagy közvetlenül a csökkent nyáltermelés következményei, beleértve a xerostomiát, a normál szájfunkciók (beszéd, rágás és nyelés) károsodását az elégtelen nedvesítés miatt, valamint a nyálkahártya felületeinek és az elfogyasztott tápláléknak a csökkent kenését, ami rontja a táplálkozást. . Ezenkívül a szájnyálkahártya kiszáradhat, sérülékenysé téve a szájnyálkahártyát, ami súrlódási traumához és fekélyesedéshez vezethet. Ezen túlmenően a csökkent nyáláramlás a teljes szájüreg csökkent "öblítését" eredményezi, ezáltal mikrobiális túlszaporodáshoz vezet, ami egyéb tényezők mellett gyors fogszuvasodást, fogeróziót és szájüregi candidiasist (rigót) eredményezhet.

Az őssejteket számos rendellenesség lehetséges kezelési módjaként azonosították, mivel képesek számos funkcionális sejttípusra differenciálódni. A kutatók több mint tíz éve vizsgálják a mesenchymális őssejtekben (MSC) rejlő lehetőségeket a nyálmirigyek működésének helyreállítására sugárterápiás károsodás után, és több csoport foglalkozott az MSC-k vagy a zsírból származó mesenchymális őssejtek (ASC) használatával. a sugárzás által kiváltott nyálmirigy-diszfunkció preklinikai vizsgálataiban.

A kutatócsoport egy biztató, randomizált-kontrollos kísérleti vizsgálatot (MESRIX-I) hajtott végre 30 beteg bevonásával, amely az ex vivo kiterjesztett autológ ASC-k biztonságosságát és hatékonyságát értékelte sugárzás által kiváltott xerostomia esetén a nyálmirigyek működésének regenerálása érdekében (EudraCT). nb:2014-004349-29). Ennek a vizsgálatnak az eredményei a legfontosabbak azt mutatják, hogy a kezelés biztonságos, súlyos mellékhatások (SAE) és szisztémás reakciók nélkül, másodsorban pedig az őssejtekkel kezelt betegek 33%-50%-kal ígéretesen megnövekedett nyáltermelést mutatnak. Ezenkívül a kutatócsoport kimutatta, hogy az őssejt-csoport létfontosságú életminőség-méréseket ért el a placebóval összehasonlítva az étkezési nehézségek csökkenése formájában.

A kutatócsoport a közelmúltban az allogén ASC-k biztonságosságát is vizsgálta a xerostomia (MESRIX-II) kezelésére egy klinikai biztonságossági és megvalósítható vizsgálattal (EudraCT nb: 2018-003856-19). A vizsgálatban tíz olyan beteg vett részt, akik allogén ASC-k intraglanduláris injekcióit kapták. A kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatás nem fordult elő, és a hatékonysági adatok hasonlóak voltak az autológ ASC-kkel végzett első vizsgálatunk eredményeihez.

Kutatási hipotézis Az ASC-vel történő kezelés a résztvevők nem stimulált és stimulált teljes nyáláramlási sebességének javulását, valamint a xerostomia javulását és az életminőség javulását eredményezi.

A vizsgálat célja A vizsgálat célja az egészséges donoroktól származó allogén ASC-k injekciójának hatékonyságának és biztonságosságának felmérése sugárzás által kiváltott nyálmirigy-alulműködés és xerostomia esetén korábbi fej-nyaki daganatos betegeknél. A projekt potenciálisan hozzájárulhat egy klinikailag releváns kezelési lehetőség kidolgozásához a besugárzást követően növekvő számú xerostomiában szenvedő betegek számára. Az új terápiák fejlesztése különösen jelentős, mivel jelenleg csak szuboptimális, tüneti kezelések állnak rendelkezésre, és mivel a xerostomia tünete rendkívül rontja az életminőséget.

A vizsgálat felépítése A vizsgálat egy kutató által kezdeményezett, prospektív, egyközpontú, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat, amely az ASC-k biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatékonyságát hasonlítja össze sugárzás által kiváltott nyálképződés és xerostomia kezelésében a korábbi fej- nyakrákos betegek.

Módszer Olyan 18-70 év közötti betegek is bevonhatók, akiket korábban fej-nyaki daganat miatt sugárkezeléssel kezeltek, és klinikailag értékelt, szűréssel értékelt csökkent nyálelválasztást és hyposalivációt szenvedtek. Minden résztvevőt kettős-vakon randomizálnak, hogy kapjanak allogén ASC-ket vagy placebót, amely CryoStor10-ből (BiolifeSolutions) áll, amely a 10% dimetil-szulfoxidot (DMSO) tartalmazó ASC-k fagyasztó közege. Az allogén ASC-ket a Rigshospitalet Cardiology Stem Cell Center (CSCC) biztosítja.

A betegek nyálmirigy működését és nyáláramlási sebességét szialometriával értékelik. Mind a nem stimulált, mind a stimulált teljes nyál összegyűjtésre kerül. Ezenkívül a vizsgálók a következőket elemzik az összegyűjtött nyálon: pH és bikarbonát ionegyensúly becsléssel, nátrium, kálium, kalcium, foszfát, klorid és fluor, összfehérje és kiválasztott fehérjék, valamint amiláz. A résztvevők xerostomiával kapcsolatos észlelésének értékeléséhez a résztvevők validált dán nyelvű kérdőívekre válaszolnak (EORTC QLQ Module for H&N-35 and XQ) a kiinduláskor és négy hónap elteltével. Ezek a betegek által jelentett eredmények (PRO) kérdőívek alapvető, validált eszközök az életminőség (QoL) és a xerostomia mértékének becsléséhez.

MESRIX-III résztvevők toborzása és tájékozott beleegyezés megszerzése A MESRIX-III résztvevők (recipiensek/placebo) a Rigshospitalet Fül-orr-gégészeti, Fej-nyaksebészeti Osztályán és a Rigshospitalet és a Herlev Kórház Onkológiai Osztályán, valamint a fej és a Herlev Kórház onkológiai osztályán keresztül kerülnek toborzásra. nyakrákos betegek. A vizsgáló levelet küld azoknak a jogosult betegeknek, akiket korábbi rákbetegségük miatt kezeltek és követtek. A jogosult betegek telefonon vagy egy speciális vizsgálati e-mailben (regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk) is kapcsolatba léphetnek a vizsgálókkal vagy a MESRIX-III vizsgálat egy képzett tagjával, ha a jogosult betegek további információkat tartalmazó levelet szeretnének kapni. . Ezt követően a vezető kutató vagy a MESRIX-III vizsgálati csoport képzett tagja telefonon felveszi a kapcsolatot a betegekkel, és érdeklődik a kutatási projektben való részvétel iránti érdeklődésükről.

Amennyiben a jogosult betegek érdeklődnek a projektben való részvétel iránt, a vizsgálattal kapcsolatos további információkért a jogosult betegeket interjúra hívják a Rigshospitalet Fül-orr-gégészeti, Fej-Nyaksebészeti Klinika ambulanciájára. Az írásos tájékoztató anyagban a tárgyalásról szóló anyagokon kívül a „Tesztelendők jogai egészségügyi tudományos kutatási projektben” és a „döntés előtt” című füzetek is helyet kapnak. Ugyanígy elmagyarázzák a védő bevonásának jogát a tájékoztató interjúra. A Dánia más részein orvosoktól beutalt motivált betegek, valamint azok a betegek, akik az őssejtkutatásban való részvétel iránt érdeklődve fordulnak osztályunkhoz, szintén tájékoztatást kapnak a kísérletről. Dánia minden részéből származó betegek bevonhatók, ha a résztvevők megfelelnek az alább leírt felvételi és kizárási kritériumoknak. Szállítást és szállást azonban nem tudunk biztosítani.

Az információs interjú zavartalan környezetben zajlik a MESRIX-III tanulmányi csoport vezető kutatójával vagy képzett tagjával, aki rendelkezik a kutatási projekt tartalmának közléséhez szükséges szakmai képesítéssel, és aki egyértelműen elmagyarázza, hogy ez egy felkérés részt vesz egy egészségtudományi kutatási projektben. A résztvevő az írásos információk alapján laikus szóbeli tájékoztatást kap a projektről, és a felmerülő kérdéseket megválaszolják. A szóbeli tájékoztatást a résztvevő igényeihez igazítják, és szakkifejezések használata nélkül magyarázzák el. A résztvevőket a tájékoztató interjút követően tájékoztatják a mérlegelés jogáról. A résztvevőket szintén tájékoztatják arról, hogy visszajelzést kaphatnak a tudományos eredményekről, de arról is tájékoztatják őket, hogy nem fognak új információt szerezni az egyes résztvevők betegségéről vagy prognózisáról. A MESRIX-III potenciális résztvevőivel a felelős orvos telefonon felveszi a kapcsolatot a részvételi kötelezettségvállalás érdekében. Ha a résztvevők továbbra is érdeklődnek a projektben való részvétel iránt, időpont egyeztetés történik a kórelőzmény felvételére, valamint a résztvevővel egyetértésben a fennmaradó vizsgálati időpontok megtervezésére, és itt írják alá a résztvevők és a felelős orvos az orvosi hozzájárulást. forma.

A nemkívánatos események értékelése, jelentése és rögzítése Minden nemkívánatos eseményt (AE) nyomon követnek és rögzítenek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel együtt a tervezett követéskor (első nap és 4 hónappal a beavatkozás után). A nemkívánatos események minden olyan nemkívánatos orvosi eseményként definiálhatók a klinikai vizsgálatban részt vevő személynél, akinek gyógyszert adtak be, és amely nem feltétlenül áll ok-okozati összefüggésben a kezeléssel (ASC/placebo). A nemkívánatos események értékelése és osztályozása a nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumok v5.0 irányelvei (CTCAEv5.0) szerint történik. Így minden nemkívánatos eseményt CTCAE fokozattal rögzítenek. A vizsgáló minden 3. és 4. fokozatú eseményt és incidenst, amelyet ezzel a vizsgálattal kapcsolatosnak tekintenek, azonnal jelenteni fog a megbízónak az események felfedezése után.

A nemkívánatos reakció (AR) meghatározása szerint a résztvevő bármely nemkívánatos vagy nem szándékos reakciója egy vizsgálati gyógyászati ​​termékre (IMP), amely az alanynak beadott bármely dózishoz kapcsolódik.

A nemkívánatos gyógyszerreakció (ADR) úgy van feltüntetve, hogy a gyógyszerre adott, bármely dózissal kapcsolatos minden ártalmas és nem szándékos reakciót mellékhatásnak kell tekinteni.

Súlyos mellékhatás (SAE), súlyos mellékhatás (SAR) vagy feltételezett váratlan súlyos mellékhatás (SUSAR): minden olyan AE, AE, SUSAR, amely:

1. Halálos kimenetelű ill

2. Súlyos egészségromlás, hogy

   1. Életveszélyes betegséget vagy sérülést eredményezett
   2. Szükséges kórházi kezelés vagy a meglévő kórházi kezelés meghosszabbítása
   3. A testszerkezet vagy a testfunkció tartós károsodását eredményezi
   4. Orvosi vagy sebészeti kezelés eredménye a fentiek megelőzésére
3. Magzati halálhoz, veleszületett rendellenességhez vagy születési rendellenességhez, vagy a magzatra gyakorolt ​​egyéb negatív hatáshoz vezethet
4. Bármi, amit a kutatóvezető komoly klinikai jelentőségűnek tart

Az elsődleges vizsgáló és a megbízó orvosi döntést hoz arról, hogy egy AE vagy AR súlyosnak minősül-e más helyzetekben.

A bevont résztvevőket arra utasítják, hogy a fő vizsgálati időszakban a vizsgálati kezeléssel esetlegesen összefüggő események esetén lépjenek kapcsolatba a vezető kutatóval vagy a kutatócsoport egy speciálisan képzett személlyel.

A vizsgálatvezető haladéktalanul (az információ kézhezvételétől számított 24 órán belül) tájékoztatja a megbízót, ha SAR, SAE vagy súlyos feltételezett mellékhatások lépnek fel. A szponzor az eseményt követő 15 napon belül, haláleset vagy életveszélyes probléma esetén 7 napon belül jelenti a feltételezett váratlan súlyos mellékhatást (SUSAR) a Dán Gyógyszerügynökségnek és a Dán Nemzeti Egészségügyi Kutatási Etikai Bizottságnak. A váratlan reakciók olyan reakciók, amelyek nincsenek leírva a jelen protokoll "Referencia Biztonsági információk" részében. Minden egyéb váratlan súlyos mellékhatást 15 napon belül jelentenek, miután a szponzor tudomást szerzett ezekről.

A szponzor évente egyszer jelenteni fogja a kísérlet során fellépő összes SAR-t a Dán Gyógyszerügynökségnek, a Dán Betegbiztonsági Hatóságnak és a Nemzeti Egészségügyi Kutatásetikai Bizottságnak (ha szükséges).

A szponzor évente megküldi a vonatkozó biztonsági információk tömör áttekintését és értékelését, a jelentési időszakban összegyűjtött fejlesztési biztonsági frissítési jelentést (DSUR) a Dán Gyógyszerügynökséggel (DKMA) kapcsolatban.

A vizsgálat befejezése után a megbízó 90 nap elteltével tájékoztatja a Dán Gyógyszerügynökséget a vizsgálat befejezéséről. A szponzor egy éven belül a kábítószertörvény (Lov om lægemidler) 89. § 2, 4. sz.

Referencia biztonsági információ (RSI) Az ASC-k befecskendezésével esetlegesen összefüggő nemkívánatos események: Típus; Frekvencia; Komolyság A nyálmirigy átmeneti fájdalma; 10-50%; Nem súlyos A nyálmirigy átmeneti vörössége; 10-50%; Nem súlyos A nyálmirigy átmeneti duzzanata; 10-50%; Komolytalan

Nemkívánatos események a hasonló eljárásokhoz és a MESRIX-I-ben: Típus; Frekvencia; súlyosság A nyálmirigy átmeneti fájdalma (legfeljebb 7 nappal az injekció beadása után); 10-20%; Nem súlyos A nyálmirigy átmeneti vörössége (legfeljebb 7 nappal az injekció beadása után); 10-20%; Nem súlyos A nyálmirigy átmeneti duzzanata (legfeljebb 7 nappal az injekció beadása után); 10-20%; Nem súlyos nyálmirigy fertőzés; 0,5-5%; Nem súlyos Vérzés/hematoma a nyálmirigyben; 1-5%; Komolytalan

A fenti számok és nemkívánatos események a korábbi I-II. fázisú vizsgálaton (EudraCT: 2014-004349-29), valamint a „Kockázatértékelés” részben idézett és leírt irodalomon alapulnak. A kutatócsoport korábbi tanulmányában, a MESRIX-I autológ ASC-kkel nem észleltek SAR-t vagy SUSAR-okat, így ebben a tanulmányban minden SAR-t SUSAR-ként jelentenek.

Hosszú távú biztonságossági és hatásossági nyomon követés Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottságának (CHMP) a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények (ATMP) biztonsági és hatásossági (S&E) nyomon követéséről és kockázatkezeléséről szóló, 2018. januári EMEA-tervezete alapján a MESRIX -A III. résztvevőket a beavatkozás után egy évvel a hatékonyság és a mellékhatások nyomon követésére hívják meg (ASC-k/placebo). A szakaszban leírt hosszú távú biztonságosság alapján nincs szükség hosszabb nyomon követésre.

"Kockázatértékelés". A nyomon követés magában foglalja az alapvető fül-, orr- és torokvizsgálatot, fibroszkópot, a submandibularis mirigyek ultrahangját, szialometriát és vérmintákat. Az elektronikus orvosi folyóiratokból és az országos patológiai adatbázisból gyűjtik az adatokat. A fej-nyaki rák természetéből adódóan várhatóan számos résztvevőnél kiújul az elsődleges rák a vizsgálat vagy a követési időszak alatt. Úgy gondolják, hogy az allogén MSC-k kilökődnek a recipiensben, és az őssejtek felnőttkori nem pluripotensek. A rák kiújulása vagy új primer rákfejlődés esetén azonban minden egyes esetet gondosan ki kell értékelni, és potenciálisan genetikai elemzéssel ki kell vizsgálni, hogy megkíséreljék megkülönböztetni, hogy a daganat a kiújulás, a beadott készítmény vagy az endogén tumorképződés következménye.

A minta méretével és teljesítményével kapcsolatos megfontolások A MESRIX-I alapján reálisnak tűnt a nyáltermelés növelése teljes, nem stimulált nyáláramlás esetén (milliliter(ml)/percben) körülbelül 33%-kal vagy abszolút számokban 0,125-ről 0,151-re 1 hónap és 0,155 4 hónap után. A teljesítmény számítása 0,8 hatványon és 0,05 alfán alapul. Ez azt jelenti, hogy a bevont betegek teljes számának 100-nak (minden csoportban 50-nek) kell lennie a páros t-teszthez. 10-20 további résztvevő bevonható a tanulmányi időszak alatti lemorzsolódás kompenzálására. A kutatók úgy vélik, hogy a teljes, stimulálatlan nyáláramlás sebességének 33%-os növekedése klinikailag fontos és reálisan is kimutatható.

Etikai megfontolások A vizsgálat a Helsinki II. nyilatkozattal összhangban zajlik. A Nemzeti Egészségügyi Kutatásetikai Bizottságtól és a Dán Adatvédelmi Ügynökségtől (DPA) engedélyt kell kérni a vizsgálat elvégzéséhez. Ezen túlmenően a Dán Gyógyszerügynökség jóváhagyását kérik, és a vizsgálatot a Helyes Klinikai Gyakorlat (GCP) osztálya (Birgitte Grøn) fogja felügyelni. Minden önkéntesnek (MESRIX-III résztvevőknek) írásos beleegyezését kell adnia, mielőtt bevonható a vizsgálatba. A résztvevők egészségi állapotával, egyéb tisztán magánügyekkel kapcsolatos információk és egyéb bizalmas információk szakmai titoktartás alá tartoznak. Egyetlen projektrésztvevőnek sincs személyes anyagi ösztönzése a leírt projekt megvalósítására. A mintákat Dániában elemzik és tárolják.

Kockázatértékelés Ha a MESRIX-III vizsgálatban résztvevők ASC-ket vagy placebót kapnak a nagy nyálmirigyekbe, a nemkívánatos események, mint például a fertőzés és a vérzés kockázata a becslések szerint 0,5% alatti, ha hasonló eljárásokat alkalmaznak. Korábbi vizsgálataink során a 40 résztvevő közül egyiknél sem jelentkeztek mellékhatások.

A MESRIX-III résztvevők rövid ideig fájdalmat is érezhetnek a transzplantációs termék (ASC-k vagy placebo) injekciója során.

Megvitatták az MSC/ASC-k kezelésében fellépő lehetséges rákkeltő hatás elméleti kockázatát. Ez annak köszönhető, hogy olyan növekedési faktorokat termelnek, mint az epidermális növekedési faktor (EGF), amely az MSC/ASC-k által termelt faktor. Ezek a megfontolások különösen fontosak, mivel az ASC-ket olyan résztvevőknél alkalmazzák, akiknél korábban rákot diagnosztizáltak. A rák modellrendszereiben azonban az MSC-k hatása a rák növekedésére ellentmondásos, mivel az MSC-k gátló és stimuláló hatásúak. Ezenkívül számos klinikai vizsgálatot végeztek több mint 1000 résztvevővel MSC-kkel különböző résztvevői populációkban, és nem észlelték a rák előfordulásának növekedését. Ezek a vizsgálatok magukban foglalják az MSC-k helyi injekcióját. Ami az ex vivo kiterjesztett MSC-k használatát illeti, a kiterjedt kutatások ellenére nincs adat a kiterjesztett humán MSC-k/ASC-k rosszindulatú átalakulására.

Adatgyűjtés Forrásadatok: Az esetjelentési űrlapon (CRF) minden adathoz forrásdokumentáció tartozik.

A vizsgálati igazgató közvetlen hozzáférést biztosít a vizsgálati adatokhoz és a vizsgálati dokumentumokhoz a Tudományetikai Bizottság, a Dán Egészségügyi és Gyógyszerészeti Hatóság vagy más országok hasonló hatóságai számára. A személyes adatok általános adatvédelmi rendelet szerinti feldolgozásához engedélyt kell kérni az adatvédelmi hatóságtól. A pályázatokat a Rigshospitalet jogi titkárságán keresztül küldik meg.

Az adatokat R-vel elemezzük. Adatainkat biztonságosan tároljuk a Redcap elektronikus adatrögzítő rendszerben (EDC). Minden adat közvetlenül kerül bevitelre. A próba akkor fejeződik be, amikor az összes adatot összegyűjtik.

Minden eredményt elektronikusan tárolunk és elemzünk; A résztvevők anonimitása a nemzeti adatvédelmi jogszabályokkal összhangban biztosított. A vizsgálat befejezése után az adatokat anonim formában tároljuk. A társadalombiztosítási számot tartalmazó adatokat zárva tartjuk, és illetéktelen személyek számára hozzáférhetetlenek.

Az alany bizalmasan A vizsgáló köteles gondoskodni a résztvevők anonimitásának védelméről és megőrzéséről. A CRF-ben szereplő alanyokat csak kezdőbetűik és vizsgálati szám alapján kell azonosítani. A nem benyújtandó dokumentumokat (pl. aláírt, beleegyező nyilatkozatot) a vezető kutató szigorúan bizalmasan kezeli. A GCP-irányelvekkel összhangban a vizsgálónak és az intézménynek lehetővé kell tennie a megfigyelő cég felhatalmazott képviselői számára a közvetlen hozzáférést az alanyok eredeti egészségügyi dokumentációjához a vizsgálattal kapcsolatos eljárások és adatok ellenőrzése céljából. A jelen protokollal kapcsolatban a résztvevőkre vonatkozó összes információ az Általános Adatvédelmi Rendelet (GDPR) értelmében védett.