Sicurezza ed efficacia delle cellule staminali mesenchimali per l'iposalivazione e la xerostomia indotte da radiazioni in pazienti con carcinoma della testa e del collo precedenti (MESRIX-III)

Sfondo:

La xerostomia è la diagnosi della sensazione soggettiva di secchezza delle fauci. La xerostomia può coesistere o esistere senza una ridotta produzione di saliva, sebbene la xerostomia venga percepita per la prima volta quando il flusso di saliva totale non stimolato si riduce di oltre il 40-50%. In questo contesto, una produzione di saliva subnormale o patologicamente ridotta (iposalivazione) ridurrà gravemente la qualità della vita e porterà a una grave carie dentale. Le due principali cause di grave xerostomia sono la sindrome di Sjögren e la radioterapia per il cancro della testa e del collo. La radioterapia svolge un ruolo centrale nel trattamento curativo della maggior parte dei tumori della parte superiore della testa e del collo, sia come singola modalità che in combinazione con la chemioterapia e/o la chirurgia, e la prevalenza della xerostomia dopo la radioterapia della testa e del collo varia dal 74 all'85%.

La radioterapia aumenta significativamente il controllo locale del tumore insieme alla possibilità di sopravvivenza, ma nonostante i metodi più avanzati di radioterapia, la radioterapia a modulazione di intensità (IMRT), una percentuale significativa della radiazione viene depositata nel tessuto sano che circonda il tumore. La diminuzione della secrezione di saliva dopo la radioterapia predispone i pazienti a una varietà di condizioni. Questi sono il risultato diretto o indiretto della ridotta produzione di saliva e includono xerostomia, compromissione delle normali funzioni orali (parlare, masticare e deglutire) a causa di insufficiente bagnatura e ridotta lubrificazione delle superfici mucose e del cibo ingerito che compromette la nutrizione . Inoltre, la mucosa orale può seccarsi, rendendola vulnerabile, il che può portare a traumi da attrito e ulcerazioni. Inoltre, un flusso salivare ridotto si traduce in un ridotto "risciacquo" dell'intera cavità orale, portando così a una crescita eccessiva microbica, che oltre ad altri fattori può provocare una rapida carie dentale, erosione dentale e candidosi orale (mughetto).

Le cellule staminali sono state identificate come una potenziale modalità di trattamento per un'ampia varietà di disturbi grazie alla loro capacità di differenziarsi in molti tipi di cellule funzionali. Per più di dieci anni, i ricercatori hanno studiato il potenziale delle cellule staminali mesenchimali (MSC) come approccio per ripristinare la funzione delle ghiandole salivari dopo il danno da radioterapia e diversi gruppi hanno affrontato l'uso di MSC o cellule staminali mesenchimali di derivazione adiposa (ASC) in studi preclinici sulla disfunzione delle ghiandole salivari indotta da radiazioni.

Il gruppo di ricerca ha completato un incoraggiante studio pilota controllato randomizzato (MESRIX-I) con 30 pazienti per valutare la sicurezza e l'efficacia delle ASC autologhe espanse ex-vivo per la xerostomia indotta da radiazioni nel tentativo di rigenerare la funzione delle ghiandole salivari (EudraCT nb:2014-004349-29). I risultati di questo studio mostrano soprattutto che il trattamento è sicuro senza eventi avversi gravi (SAE) e senza reazioni sistemiche e, in secondo luogo, i pazienti trattati con cellule staminali hanno una promettente produzione di saliva aumentata del 33% -50%. Inoltre, il gruppo di ricerca ha dimostrato che il gruppo di cellule staminali ha ottenuto misure vitali di qualità della vita rispetto al gruppo placebo sotto forma di minori problemi nel mangiare.

Il gruppo di ricerca ha inoltre recentemente studiato la sicurezza delle ASC allogeniche per il trattamento della xerostomia (MESRIX-II) con uno studio clinico di sicurezza e fattibile (EudraCT nb: 2018-003856-19). Lo studio ha incluso dieci pazienti che hanno ricevuto iniezioni intraghiandolari di ASC allogeniche. Non si sono verificate reazioni avverse gravi correlate al trattamento e i dati sull'efficacia erano simili ai risultati del nostro primo studio con ASC autologhe.

Ipotesi di ricerca Il trattamento con ASC si tradurrà in un miglioramento del flusso di saliva totale non stimolato e stimolato del partecipante e migliorerà la xerostomia e aumenterà la qualità della vita.

Scopo dello studio Lo scopo dello studio è valutare l'efficacia e la sicurezza dell'iniezione di ASC allogeniche da donatori sani sull'ipofunzione delle ghiandole salivari indotta da radiazioni e sulla xerostomia in pazienti pregressi con tumore della testa e del collo. Il progetto può potenzialmente aiutare a sviluppare un'opzione terapeutica clinicamente rilevante per il crescente numero di pazienti affetti da xerostomia dopo l'irradiazione. Lo sviluppo di nuove terapie è particolarmente significativo poiché attualmente sono disponibili solo trattamenti sintomatici non ottimali e poiché il sintomo della xerostomia riduce immensamente la qualità della vita.

Disegno dello studio Lo studio è uno studio avviato dallo sperimentatore, prospettico, monocentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo per confrontare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia delle ASC come trattamento per iposalivazione indotta da radiazioni e xerostomia per precedente testa e malati di cancro al collo.

Metodo Possono essere inclusi pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni precedentemente trattati con radiazioni per un tumore della testa e del collo e una ridotta salivazione e iposalivazione valutate clinicamente, valutate mediante uno screening. Ogni partecipante sarà randomizzato in doppio cieco per ricevere ASC allogeniche o placebo costituito da CryoStor10 (BiolifeSolutions), il mezzo di congelamento per ASC contenente il 10% di dimetilsolfossido (DMSO). Le ASC allogeniche sono fornite dal Cardiology Stem Cell Center (CSCC) del Rigshospitalet.

I pazienti saranno valutati sulla funzione delle ghiandole salivari e sulla velocità del flusso salivare mediante scialometria. Verranno raccolte sia saliva intera non stimolata che saliva intera stimolata. Inoltre, gli investigatori analizzeranno quanto segue sulla saliva raccolta: pH e bicarbonato mediante stima dell'equilibrio ionico, sodio, potassio, calcio, fosfato, cloruro e fluoruro, proteine ​​totali e proteine ​​selezionate e amilasi. Per la valutazione della percezione della xerostomia da parte dei partecipanti, i partecipanti risponderanno a questionari convalidati in danese (modulo EORTC QLQ per H&N-35 e XQ) al basale e dopo quattro mesi. Questi questionari sugli esiti riportati dai pazienti (PRO) sono strumenti essenziali e convalidati per stimare il grado di qualità della vita (QoL) e la xerostomia.

Reclutamento dei partecipanti a MESRIX-III e ottenimento del consenso informato I partecipanti a MESRIX-III (destinatari/placebo) saranno reclutati attraverso il Dipartimento di otorinolaringoiatria, chirurgia della testa e del collo del Rigshospitalet e dei dipartimenti di oncologia del Rigshospitalet e dell'ospedale di Herlev, e attraverso i nostri database su testa e malati di cancro al collo. Lo sperimentatore invierà una lettera ai pazienti idonei che sono stati trattati e seguiti per la loro precedente malattia tumorale. I pazienti idonei possono anche contattare i ricercatori o un membro qualificato dello studio MESRIX-III per telefono o tramite un'e-mail specifica dello studio (regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk) se i pazienti idonei desiderano ricevere una lettera con ulteriori informazioni . Successivamente, il ricercatore principale o un membro addestrato del gruppo di studio MESRIX-III contatterà i pazienti per telefono e chiederà informazioni sul loro interesse a partecipare al progetto di ricerca.

Se i pazienti eleggibili sono interessati a partecipare al progetto, i pazienti eleggibili saranno invitati a un colloquio presso l'ambulatorio del Dipartimento di Otorinolaringoiatria, Chirurgia Testa e Collo, Rigshospitalet per ulteriori informazioni sullo studio. Nel materiale informativo scritto, oltre al materiale sulla sperimentazione, saranno inseriti gli opuscoli "Diritti dei soggetti sperimentali in un progetto di ricerca scientifica sanitaria" e "prima della decisione". Verrà altresì spiegato il diritto di portare un avvocato al colloquio informativo. Anche i pazienti motivati ​​indirizzati da medici di altre parti della Danimarca e i pazienti che si rivolgono al nostro dipartimento con un interesse a partecipare alla ricerca sulle cellule staminali riceveranno informazioni sulla sperimentazione. I pazienti provenienti da tutte le parti della Danimarca possono essere inclusi se i partecipanti soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione descritti di seguito. Tuttavia, il trasporto e l'alloggio non possono essere forniti.

Il colloquio informativo si svolgerà in un ambiente indisturbato con il ricercatore principale o membro addestrato del gruppo di studio MESRIX-III, che ha le qualifiche professionali per comunicare il contenuto del progetto di ricerca e che spiegherà chiaramente che si tratta di una richiesta di partecipare a un progetto di ricerca sulle scienze della salute. Al partecipante verranno fornite informazioni orali sul progetto in termini profani sulla base delle informazioni scritte e verrà data risposta a qualsiasi domanda. Le informazioni orali saranno adattate alle esigenze del partecipante e saranno spiegate senza l'uso di termini tecnici. I partecipanti saranno informati del diritto alla riflessione a seguito del colloquio informativo. Allo stesso modo, i partecipanti saranno informati dell'opportunità di ottenere un feedback sui risultati scientifici, ma saranno anche informati che non saranno ottenute nuove informazioni sulla malattia o sulla prognosi del singolo partecipante. I potenziali partecipanti a MESRIX-III saranno contattati telefonicamente dal medico responsabile per l'impegno definitivo a partecipare. Se i partecipanti sono ancora interessati a partecipare al progetto, viene fissato un appuntamento dove viene raccolta una storia medica e dove i restanti appuntamenti di prova saranno pianificati in accordo con il partecipante, e qui i partecipanti e il medico responsabile firmeranno il consenso medico modulo.

Valutazione, segnalazione e registrazione degli eventi avversi Tutti gli eventi avversi (AE) vengono monitorati e registrati insieme ai farmaci concomitanti al follow-up programmato (giorno uno e 4 mesi dopo l'intervento). Gli eventi avversi sono definiti come qualsiasi evento medico sfavorevole nel partecipante alla sperimentazione clinica a cui è stato somministrato un medicinale e che non ha necessariamente una relazione causale con il trattamento (ASC/placebo). Gli eventi avversi saranno valutati e classificati in base alle linee guida Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 (CTCAEv5.0). Pertanto, tutti gli eventi avversi sono registrati con grado CTCAE. Tutti gli eventi e gli incidenti di grado 3 e 4 considerati correlati a questo studio verranno segnalati allo sponsor dallo sperimentatore immediatamente dopo la scoperta degli eventi.

Una reazione avversa (AR) è definita come qualsiasi risposta indesiderata o non intenzionale in un partecipante a un prodotto medico sperimentale (IMP) correlata a qualsiasi dose somministrata a quel soggetto.

Una reazione avversa al farmaco (ADR) è indicata come tutte le risposte nocive e indesiderate a un medicinale correlate a qualsiasi dose devono essere considerate ADR.

Evento avverso grave (SAE), Reazione avversa grave (SAR) o Reazione avversa grave inaspettata sospetta (SUSAR), indica rispettivamente qualsiasi AE, AE, SUSAR che:

1. Risulta in morte o

2. Un grave deterioramento della salute che

   1. Ha provocato una malattia o un infortunio potenzialmente mortale
   2. Ricovero richiesto o prolungamento del ricovero esistente
   3. Risultato in una compromissione permanente della struttura corporea o della funzione corporea
   4. Ha provocato un trattamento medico o chirurgico per prevenire quanto sopra
3. Portare alla morte del feto, anomalia congenita o difetto alla nascita o altri effetti negativi sul feto
4. Qualsiasi cosa il Principal Investigator ritenga avere un serio significato clinico

Il giudizio medico sarà esercitato dal ricercatore principale insieme allo sponsor se un EA o un AR debba essere classificato come grave in altre situazioni.

I partecipanti inclusi saranno istruiti a contattare il ricercatore principale o una persona appositamente addestrata dal gruppo di ricerca in caso di eventi con possibile relazione al trattamento di prova durante il periodo di studio principale.

Il ricercatore principale informerà immediatamente (entro massimo 24 ore dalla ricezione delle informazioni) lo sponsor se si verificano SAR, SAE o sospette reazioni avverse gravi. Lo sponsor segnalerà SUSAR (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) all'Agenzia danese per i medicinali e al Comitato nazionale danese per l'etica della ricerca sanitaria entro 15 giorni dall'evento e 7 giorni in caso di morte o pericolo di vita. Le reazioni impreviste sono definite come reazioni che non sono descritte nella sezione "Informazioni di sicurezza di riferimento" di questo protocollo. Tutte le altre reazioni avverse gravi inaspettate verranno segnalate entro 15 giorni dal momento in cui lo sponsor ne viene a conoscenza.

Tutte le SAR che si sono verificate durante lo studio saranno segnalate all'Agenzia danese per i medicinali, all'Autorità danese per la sicurezza dei pazienti e al Comitato nazionale per l'etica della ricerca sanitaria (se appropriato) una volta all'anno dallo sponsor.

Lo sponsor invierà annualmente una revisione concisa e una valutazione delle informazioni sulla sicurezza pertinenti, un rapporto di aggiornamento sulla sicurezza dello sviluppo (DSUR) raccolto durante il periodo di riferimento relativo all'Agenzia danese per i medicinali (DKMA).

Dopo il completamento della sperimentazione, dopo 90 giorni lo sponsor informerà l'Agenzia danese per i medicinali che lo studio è stato completato. Entro un anno, lo sponsor presenterà i risultati della sperimentazione al consiglio, secondo la legge sulle droghe (Lov om lægemidler) § 89. 2, n. 4

Informazioni di riferimento sulla sicurezza (RSI) Eventi avversi con possibile relazione con l'iniezione di ASC: Tipo; Frequenza; Gravità Dolore temporaneo della ghiandola salivare; 10-50%; Non grave Rossore temporaneo della ghiandola salivare; 10-50%; Non grave Rigonfiamento temporaneo della ghiandola salivare; 10-50%; Non serio

Eventi avversi in relazione a procedure simili e in MESRIX-I: Tipo; Frequenza; Gravità Dolore temporaneo della ghiandola salivare (fino a 7 giorni dopo l'iniezione); 10-20%; Non grave Rossore temporaneo della ghiandola salivare (fino a 7 giorni dopo l'iniezione); 10-20%; Non grave Gonfiore temporaneo della ghiandola salivare (fino a 7 giorni dopo l'iniezione); 10-20%; Non grave Infezione della ghiandola salivare; 0,5-5%; Non grave Sanguinamento/ematoma nella ghiandola salivare; 1-5%; Non serio

I numeri e gli eventi avversi di cui sopra si basano sul precedente studio di fase I-II (EudraCT: 2014-004349-29) e sulla letteratura citata e descritta nella sezione "Valutazione del rischio". Nello studio precedente del gruppo di ricerca, MESRIX-I, con ASC autologhe non sono stati rilevati SAR o SUSAR, quindi qualsiasi SAR in questo studio sarà riportato come SUSAR.

Follow-up di sicurezza ed efficacia a lungo termine A seguito del comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ai sensi della bozza dell'EMEA del gennaio 2018 sul follow-up di sicurezza ed efficacia (S&E) e gestione del rischio dei medicinali per terapie avanzate (ATMP), il MESRIX -III partecipanti saranno invitati a un follow-up di efficacia e AR un anno dopo l'intervento (ASC/placebo). Non è necessario un follow-up più lungo sulla base della sicurezza a lungo termine riportata descritta nella sezione.

"Valutazione del rischio". Il follow-up includerà esame di base dell'orecchio, del naso e della gola, fibroscopio, ecografia delle ghiandole sottomandibolari, scialometria e campioni di sangue. Verranno raccolti dati dalle riviste mediche elettroniche e dal database nazionale di patologia. Si prevede che un certo numero di partecipanti avrà una recidiva del tumore primario durante lo studio o il periodo di follow-up a causa della natura del tumore della testa e del collo. Si ritiene che le MSC allogeniche siano respinte nei riceventi e che le cellule staminali siano adulte non pluripotenti. Tuttavia, in caso di recidiva del cancro o di nuovi sviluppi di cancro primario, ogni caso sarà valutato attentamente e potenzialmente indagato con analisi genetiche nel tentativo di distinguere se un tumore è dovuto alla recidiva, al prodotto somministrato o alla formazione tumorale endogena.

Dimensioni del campione e considerazioni sulla potenza Da MESRIX-I sembrava realistico aumentare la produzione di saliva per l'intero flusso salivare non stimolato (in millilitri (ml)/minuto) di circa il 33% o in numeri assoluti da 0,125 a 0,151 dopo 1 mese e 0,155 dopo 4 mesi. Il calcolo della potenza si basa su una potenza di 0,8 e un alfa di 0,05. Ciò significa che il numero totale di pazienti inclusi dovrebbe essere 100 (50 in ciascun gruppo) per un t-test accoppiato. 10-20 partecipanti aggiuntivi possono essere inclusi per compensare l'abbandono durante il periodo di studio. I ricercatori ritengono che un aumento del 33% del flusso salivare totale non stimolato sia clinicamente importante e anche realistico da rilevare.

Considerazioni etiche Il processo è condotto in conformità con la dichiarazione di Helsinki II. Al Comitato nazionale per l'etica della ricerca sanitaria e all'Agenzia danese per la protezione dei dati (DPA) sarà richiesto il permesso di condurre lo studio. Inoltre, verrà richiesta l'approvazione all'Agenzia danese per i medicinali e la sperimentazione sarà monitorata dall'unità di buona pratica clinica (GCP) (Birgitte Grøn). Ogni volontario (partecipanti a MESRIX-III) è tenuto a fornire il consenso informato scritto prima di poter essere incluso nello studio. Le informazioni ottenute sulla salute dei partecipanti, altre questioni puramente private e altre informazioni riservate sono coperte dal segreto professionale. Nessun partecipante al progetto ha un incentivo finanziario personale per realizzare il progetto descritto. I campioni saranno analizzati e conservati in Danimarca.

Valutazione del rischio Quando i partecipanti allo studio di MESRIX-III riceveranno ASC o placebo nelle grandi ghiandole salivari, si stima che il rischio di eventi avversi come infezioni e sanguinamento sia inferiore allo 0,5% quando si utilizzano procedure simili. Nei nostri studi precedenti, nessuno dei 40 partecipanti ha sviluppato reazioni avverse.

I partecipanti a MESRIX-III possono anche avvertire un breve dolore durante l'iniezione del prodotto del trapianto (ASC o placebo).

È stato discusso un rischio teorico di un possibile effetto cancerogeno nel trattamento delle MSC/ASC. Ciò è dovuto alla loro produzione di fattori di crescita come il fattore di crescita epidermico (EGF), un fattore prodotto dalle MSC/ASC. Queste considerazioni sono particolarmente rilevanti poiché le ASC sono utilizzate nei partecipanti precedentemente diagnosticati con cancro. Tuttavia, nei sistemi modello di cancro, l'effetto delle MSC sulla crescita del cancro è controverso poiché è stato dimostrato che le MSC sono sia inibitorie che stimolanti. Inoltre, numerosi studi clinici con più di 1000 partecipanti sono stati condotti con MSC in diverse popolazioni di partecipanti e non è stato rilevato alcun aumento dell'incidenza del cancro. Questi studi includono l'iniezione locale di MSC. Per quanto riguarda l'uso di MSC espanse ex vivo, nonostante ricerche approfondite, non ci sono dati che indichino la trasformazione maligna di MSC/ASC umane espanse.

Raccolta dei dati Dati di origine: ci sarà la documentazione di origine per tutti i dati in Case Report Form (CRF).

Il direttore dello studio consente l'accesso diretto ai dati e ai documenti dello studio per il monitoraggio, l'audit e l'ispezione del comitato etico scientifico, dell'autorità danese per la salute e i medicinali o autorità simili in altri paesi. Sarà richiesta l'autorizzazione al DPA per il trattamento dei dati personali ai sensi del regolamento generale sulla protezione dei dati. Le domande saranno inviate tramite la segreteria legale, Rigshospitalet.

I dati saranno analizzati con R. I nostri dati saranno conservati in modo sicuro nel sistema di acquisizione elettronica dei dati (EDC) Redcap. Tutti i dati verranno inseriti direttamente. Il processo sarà completato quando tutti i dati saranno raccolti.

Tutti i risultati saranno archiviati e analizzati elettronicamente; l'anonimato dei partecipanti è garantito in conformità con la legislazione nazionale sui dati. Dopo il completamento dello studio, i dati saranno conservati in forma anonima. I dati contenenti numeri di previdenza sociale saranno mantenuti bloccati e inaccessibili a persone non autorizzate.

Riservatezza del soggetto L'investigatore è tenuto a garantire che l'anonimato dei partecipanti sia protetto e mantenuto. Sul CRF i soggetti dovrebbero essere identificati solo dalle loro iniziali e da un numero di studio del soggetto. I documenti che non devono essere presentati (ad esempio, moduli di consenso informato firmati) saranno tenuti in stretta riservatezza dal ricercatore principale. In conformità con le linee guida GCP, è necessario che lo sperimentatore e l'istituzione consentano ai rappresentanti autorizzati di una società di monitoraggio l'accesso diretto alla revisione delle cartelle cliniche originali dei soggetti per la verifica delle procedure e dei dati relativi allo studio. Tutte le informazioni ottenute in merito a questo protocollo relative ai partecipanti sono protette ai sensi del Regolamento generale sulla protezione dei dati (GDPR).