地尔硫卓改善冠状动脉微血管功能障碍的疗效：一项随机临床试验 (EDIT-CMD)

主要目标：

评估地尔硫卓对慢性心绞痛患者冠状动脉微血管功能的影响和冠状动脉微血管功能障碍的证据。

次要目标：

评估地尔硫卓治疗 6 周对冠状动脉微血管功能障碍患者个体冠状动脉功能参数的影响。

安全目标：

评估在没有阻塞性 CAD 的情况下对慢性心绞痛患者进行冠状动脉功能检测的安全性。

评估地尔硫卓治疗冠状动脉微血管功能障碍患者的安全性。

探索目标：

评估地尔硫卓治疗 6 周对冠状动脉微血管功能障碍患者心绞痛频率和严重程度的影响。

评估有症状和无冠状动脉微血管功能障碍的患者在 1 年和 5 年的随访中主要不良心血管事件 (MACE) 的差异。

样本量计算：

关于口服地尔硫卓对冠状动脉非内皮依赖性和内皮依赖性血管反应性影响的可用数据很少。

CCB 对非内皮依赖性血管反应性的影响：一项随机安慰剂对照研究表明，口服地尔硫卓可改善重复冠状动脉造影的 TIMI 帧数 (1) 在目前的实践中，CFR 和 IMR 定量测量已取代 TIMI 帧数。 另一项非安慰剂对照研究表明，在接受 90 毫克地尔硫卓治疗的 CMD 患者中，超声心动图测量的病死率有所改善。 (2) CCB 对内皮依赖性血管反应性的影响：接受超长效 CCB（即 氨氯地平）在基线冠状动脉造影中显示出较少的血管收缩，并且与不这样做的患者相比，乙酰胆碱激发试验阳性率较低（41% 对 64%），如果他们在手术前 48 小时停止所有 CCB。 (3) 我们发现使用地尔硫卓进行临床相关治疗的成功率为 25%。 根据之前的文献，这种治疗效果预计是可行的，我们预计地尔硫卓治疗患者的成功率为 30%，而安慰剂治疗患者的成功率为 5%。 为了检测 I 类错误率为 5% 和 II 类错误率为 80% 的差异，我们需要总共 72 名受试者（每组 36 名）参与研究。 根据之前的研究，(2, 3) 我们估计至少 60% 的筛查患者会有异常的冠状动脉反应性测试。 我们估计，由于地尔硫卓的副作用（胃肠道副作用、外周水肿，见第 6.4 节）或无法进行第二次冠状动脉反应性测试，我们估计 15% 的随机化患者将在治疗阶段停止 IMP。 因此，总共需要筛选 142 名患者，以达到完成研究方案的 72 名患者的预期样本量，如图 2 所示。

当双臂均招募了一半的患者时，将对无效性进行中期分析。 在备择假设 (4) 下，无用性考虑的边界将是 <20% 的条件功效。 在原始设计效果假设下 <20% 的条件功效下，当双臂招募了一半患者时，单次评估无效，我们预计 II 类错误率的膨胀非常有限。 (5, 6)

统计分析：

为了总结患者特征，具有高斯分布的连续变量将表示为平均值±标准偏差 (SD)，具有非高斯分布的连续变量将表示为中值 ± 四分位距 (IQR)。 分类变量将用数字（百分比）进行总结。

分析人群：

完整的分析人群将包括所有签署了干预组和注册组知情同意书的患者。

所有参加研究干预组并随机分配到治疗组或安慰剂组的患者都将被纳入疗效的主要分析（意向性治疗分析，ITT）。

在支持性分析中，符合方案 (PP) 组将由 ITT 组中没有严重违反方案的所有患者组成。 主要违反协议的是：

• 不符合纳入或排除标准
• 知情同意不充分
• IMP 严重不合规：药物合规性 < 80%
• 缺失数据：缺失第一次和/或第二次 CFT 的主要结果数据（乙酰胆碱测试结果、CFR 和 IMR 数据）的受试者。

安全人群将是接受治疗的人群，其中包括干预组中至少接受过一剂试验药物治疗的所有患者。

数据安全监督委员会 (DSMB)：

DSMB 将形成两项分析：一项是在一半患者（根据原始功效分析计算）完成就诊 104（第二次冠状动脉反应性测试）后进行临时检查，一项是在所有 72 名患者完成就诊 104 后进行分析。 DSMB 章程中描述了完整的程序。

DSMB 将负责执行中期分析，并根据明确定义的书面章程向执行委员会提出建议。 中期分析的目的是评估以下内容：

• 安全问题：治疗组之间的安全性是否存在差异？ 如果是，这些与药物管理有关吗？
• 徒劳：是否不太可能证明相关的治疗差异？
• 功效：数据是否显示地尔硫卓与安慰剂相比具有明显的功效？
• 累积数据中是否有任何其他观察结果应传达给发起人？ DSMB 的建议将发送给研究的发起人。 如果申办方决定不完全实施 DSMB 的建议，申办方会将建议发送给审查 METC，包括说明为什么（部分）DSMB 的建议不会被采纳的说明。

监管声明：

该研究将按照起源于赫尔辛基宣言的伦理原则进行，并符合 ICH/GCP 以及《涉及人类受试者的医学研究法》(WMO) 和其他指南、法规和法案

招募和同意：

首席研究员将：

• 确保向每位患者提供有关研究的性质、目的、可能的风险和益处的完整和充分的口头和书面信息。
• 确保通知每位患者他们可以随时中止研究。
• 确保每位患者都有机会提问，并有时间考虑所提供的信息。
• 在进行任何专门针对研究的程序之前，确保每位患者提供签署并注明日期的知情同意书。
• 确保原始的、签署的知情同意书存储在研究者的研究文件中。
• 确保向患者提供一份已签署的知情同意书副本。
• 确保在伦理委员会批准的知情同意书中描述了对参与研究的患者的任何激励措施以及因参与研究而受到伤害的患者的任何规定。

没有阻塞性 CAD 的心绞痛患者将根据纳入标准和排除标准筛选参与研究。 这些患者中的大多数将从 CFT 的等候名单中识别出来。 只有当主治医生已经同意患者对他/她的心绞痛进行 CFT 时，患者才有资格。 在患者同意了解有关研究的信息后，研究团队的一名成员将与他/她联系并收到患者信息。 最好在提供患者信息后 1-2 周（但在冠状动脉反应性测试之前）计划进行面对面的信息访问。 另一种方法是电话访问以解释患者信息。 只有在患者充分知情、所有问题得到回答并且他/她同意参加后，才会计划进行筛查访视，并签署知情同意书。 如果患者不想参加研究，冠状动脉反应性测试仍将进行。

利益和风险评估，群体相关性：

必须只包括正确诊断为 CMD 且当前没有阻塞性 CAD 和冠状动脉反应异常的患者。 为了评估内皮依赖性和内皮非依赖性冠状动脉血管反应性，侵入性 CFT 是目前唯一的诊断选择。

Wei 等人，报告了女性有创 CFT 诊断 CMD 的安全性。(7) 在接受测试的 293 名没有阻塞性 CAD 的有症状女性中，总共发生了 4 起不良事件——其中两起被认为是严重的：冠状动脉夹层和导致急性心肌梗死的冠状动脉痉挛发作。 在超过 5 年的随访过程中，人群中主要不良心脏事件的总体发生率为 8.2%。 研究人员正确地得出结论，与该人群的总体事件发生率相比，检测的直接风险相对较低。 翁等。还报告了在 124 名没有阻塞性 CAD 的患者中使用 ACH 测试进行冠状动脉功能测试的低风险。 (28) 没有严重的并发症（例如，心肌梗塞、顽固性痉挛、持续性室性心律失常或需要复苏）。 经常观察到短暂性房室传导阻滞，主要发生在 RCA 激发期间；由于 ACH 的半衰期短，它总是在降低 ACH 注射速度后几秒钟内解决。 我们不会在我们的协议中包括对 RCA 的测试。

根据我们的临床经验，地尔硫卓可缓解 CMD 患者的心绞痛。 为了证明在 CMD 治疗中使用该药物的合理性，必须证明其对冠状动脉反应性的影响（除了对症状的影响）。 地尔硫卓应用广泛，价格便宜且安全。 就其改善冠状血管反应性的潜力而言，其特性很有前途。

数据和文件的处理和存储：

生成的数据将被编码，并创建一个单独的患者识别日志。 代码的关键将只提供给主要调查员和委托调查员。 相关研究人员可以使用密码访问 eCRF 中估算的已获取编码数据。 个人数据将遵守荷兰个人数据保护法。

监控和质量保证：

在研究期间，将监测研究地点以审查研究进展、研究者和患者对临床方案要求的遵守情况以及任何紧急问题。 监测访问将包括：患者知情同意、患者招募和随访、SAE 文件和报告、AE 文件、IMP 分配、IMP 问责制和数据质量。 详细信息将在监测计划中指定。