Effekten av Diltiazem for å forbedre koronar mikrovaskulær dysfunksjon: en randomisert klinisk studie (EDIT-CMD)

Hovedmål:

For å vurdere effekten av diltiazem på koronar mikrovaskulær funksjon hos pasienter med kronisk angina og tegn på koronar mikrovaskulær dysfunksjon.

Sekundære mål:

For å vurdere effekten av 6 ukers behandling med diltiazem på de individuelle koronarfunksjonsparametrene hos pasienter med koronar mikrovaskulær dysfunksjon.

Sikkerhetsmål:

For å vurdere sikkerheten ved koronarfunksjonstesting hos pasienter med kronisk angina i fravær av obstruktiv CAD.

For å vurdere sikkerheten ved behandling med diltiazem hos pasienter med koronar mikrovaskulær dysfunksjon.

Utforskende mål:

For å vurdere effekten av 6 ukers behandling med diltiazem på angina frekvens og alvorlighetsgrad hos pasienter med koronar mikrovaskulær dysfunksjon.

For å vurdere forskjellen i alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE) hos symptomatiske pasienter med og uten koronar mikrovaskulær dysfunksjon ved 1 og 5 års oppfølging.

Eksempelstørrelsesberegning:

Det er lite tilgjengelige data om effekten av oral diltiazem på koronar ikke-endotelavhengig og endotelavhengig vasoreaktivitet.

Effekten av CCB på ikke-endotelavhengig vasoreaktivitet: en randomisert placebokontrollert studie viser oral behandling med diltiazem forbedrer TIMI-rammetelling på gjentatt koronar angiografi (1) I dagens praksis har CFR- og IMR-kvantitative målinger erstattet TIMI-rammetellingen. En annen ikke-placebokontrollert studie viser en forbedring av ekkokardiografi-målt CFR hos CMD-pasienter behandlet med 90 mg diltiazem.(2) Effekten av CCB på endotelavhengig vasoreaktivitet: pasienter som behandles med ultralangtidsvirkende CCB (dvs. amlodipin) viser mindre vasokonstriksjon ved baseline koronar angiografi og har en lavere frekvens av positiv acetylkolin provokasjonstesting sammenlignet med pasienter som ikke gjør det (41 % vs. 64 %) hvis alle stopper alle CCB 48 timer før prosedyren. (3) Vi finner en 25 % suksessrate for behandling med diltiazem klinisk relevant. Basert på tidligere litteratur, forventes den typen behandlingseffekt å være gjennomførbar. Vi forventer en suksessrate på 30 % hos pasientene behandlet med diltiazem sammenlignet med en suksessrate på 5 % hos de som behandles med placebo. For å oppdage denne forskjellen med type I feilrate på 5 % og type II feilrate på 80 % trenger vi totalt 72 forsøkspersoner (36 i hver gruppe) i studien. Basert på tidligere forskning (2, 3) anslår vi at minst 60 % av de screenede pasientene vil ha en unormal koronar reaktivitetstest. Vi anslår at 15 % av de randomiserte pasientene vil avbryte IMP i behandlingsfasen på grunn av bivirkninger av diltiazem (gastrointestinale bivirkninger, perifert ødem, se pkt. 6.4) eller manglende evne til å gjennomgå den andre koronarreaktivitetstesten. Derfor må totalt 142 pasienter screenes for å nå tiltenkt prøvestørrelse på 72 pasienter som fullfører studieprotokollen, som vist i figur 2.

En interimsanalyse vil bli utført for futilitet når halvparten av pasientene er rekruttert i begge armer. Grensen for nytteløshetsbetraktning vil være en betinget makt på <20 % under den alternative hypotesen (4). Ved betinget kraft på <20 % under opprinnelig designeffektantakelse, en enkelt vurdering av futilitet når halvparten av pasientene har blitt rekruttert i begge armer, forventer vi svært begrenset inflasjon i type II feilrate. (5, 6)

Statistisk analyse:

For å oppsummere pasientkarakteristikker vil kontinuerlige variabler med en Gaussisk fordeling uttrykkes som gjennomsnitt ± standardavvik (SD), og kontinuerlige variabler med en ikke-Gaussisk fordeling som median ± interkvartilt område (IQR). Kategoriske variabler vil bli oppsummert med antall (prosent).

Analysepopulasjoner:

Hele analysepopulasjonen vil bestå av alle pasienter som signerte informert samtykke fra både intervensjonsarmen og registreringsarmen.

Alle pasienter som er registrert i intervensjonsarmen i studien og er tilfeldig allokert til behandling eller placebogruppe vil bli inkludert i den primære analysen av effekt (intensjon-å-behandle behandlingsanalyse, ITT).

I en støttende analyse vil Per Protocol (PP)-gruppen bestå av alle pasienter fra ITT-gruppen uten større protokollbrudd. Store protokollbrudd er:

• Inn- eller eksklusjonskriterier er ikke oppfylt
• Utilstrekkelig informert samtykke
• Alvorlig manglende overholdelse av IMP: en medikamentoverholdelse < 80 %
• Manglende data: forsøksperson som savner primære utfallsdata fra første og/eller andre CFT (acetylkolintesting, CFR og IMR-data).

Sikkerhetspopulasjonen vil være den behandlede populasjonen, som vil bestå av alle pasienter fra intervensjonsgruppen som hadde minst én dose prøvemedisin.

Data Safety Monitoring Board (DSMB):

En DSMB vil bli dannet for to analyser: en midlertidig behandling etter at halvparten av pasientene (som beregnet i den opprinnelige effektanalysen) fullførte besøk 104 (den andre koronarreaktivitetstesten), og en analyse etter at alle 72 pasienter fullførte besøk 104. Hele prosedyren er beskrevet i DSMB-charteret.

DSMB vil være ansvarlig for gjennomføringen av interimanalysen og for å gi anbefalinger til eksekutivkomiteen basert på et klart definert skriftlig charter. Målet med interimsanalysen vil være å vurdere følgende:

• Sikkerhetsproblem: er det noen forskjell i sikkerhetsprofilen mellom behandlingsgruppene? Hvis ja, er disse assosiert med legemiddeladministrasjon?
• Nytteløshet: er det usannsynlig at en relevant behandlingsforskjell vil bli påvist?
• Effekt: viser dataene en åpenbar effekt av diltiazem sammenlignet med placebo?
• Er det andre observasjoner i de akkumulerte dataene som bør kommuniseres til sponsoren? Rådene fra DSMB vil bli sendt til sponsoren av studien. Hvis sponsoren bestemmer seg for ikke å implementere rådene fra DSMB fullt ut, vil sponsoren sende rådene til den vurderende METC, inkludert et notat for å underbygge hvorfor (en del av) rådene fra DSMB ikke vil bli fulgt.

Forskriftserklæring:

Studien vil bli utført i samsvar med etiske prinsipper som har sitt opphav i Helsinki-erklæringen og er i samsvar med ICH/GCP og i samsvar med loven om medisinsk forskning som involverer mennesker (WMO) og andre retningslinjer, forskrifter og lover.

Rekruttering og samtykke:

Hovedetterforskeren(e) vil:

• Sørg for at hver pasient får full og adekvat muntlig og skriftlig informasjon om arten, formålet, mulig risiko og nytte av studien.
• Sørg for at hver pasient blir varslet om at de står fritt til å avslutte studien når som helst.
• Sørg for at hver pasient får mulighet til å stille spørsmål og få tid til å vurdere informasjonen som gis.
• Sørg for at hver pasient gir signert og datert informert samtykke før du utfører noen prosedyre spesifikt for studien.
• Sørg for at det originale, signerte skjemaet for informert samtykke er lagret i etterforskerens studiefil.
• Sørg for at en kopi av det signerte skjemaet for informert samtykke gis til pasienten.
• Sørg for at eventuelle insentiver for pasienter som deltar i studien, samt eventuelle bestemmelser for pasienter som er skadet som følge av studiedeltakelse, er beskrevet i skjemaet for informert samtykke som er godkjent av en etisk komité.

Pasienter med angina i fravær av obstruktiv CAD vil bli screenet for deltakelse i studien i henhold til inklusjonskriteriene og eksklusjonskriteriene. De fleste av disse pasientene vil bli identifisert fra ventelisten for en CFT. Pasienter vil kun være kvalifisert hvis behandlende lege allerede har avtalt med pasienten å utføre en CFT for hans/hennes angina. Etter at pasienten har samtykket i å bli informert om studien vil han/hun bli kontaktet av et av medlemmene i studieteamet og motta pasientinformasjonen. Helst vil et informasjonsbesøk ansikt til ansikt planlegges 1-2 uker etter at pasientinformasjonen ble gitt (men før koronarreaktivitetstesten). Alternativet vil være et telefonbesøk for å forklare pasientinformasjonen. Først etter at pasienten er godt informert, alle spørsmål er besvart og han/hun takker ja til å delta, planlegges screeningbesøket hvor samtykkeerklæringen signeres. Dersom pasienten ikke ønsker å delta i studien, vil koronarreaktivitetstesten fortsatt finne sted.

Vurdering av fordeler og risiko, gruppetilknytning:

Det er viktig å kun inkludere pasienter med korrekt diagnostiserte CMD-pasienter uten nåværende obstruktiv CAD og unormal koronarreaktivitet. For å vurdere både endotelavhengig og endotel-uavhengig koronar vasoreaktivitet, er invasiv CFT foreløpig det eneste diagnostiske alternativet.

Wei et al., rapporterer om sikkerheten ved invasiv CFT hos kvinner for å diagnostisere CMD.(7) Blant 293 symptomatiske kvinner uten obstruktiv CAD som gjennomgikk testing, skjedde det totalt fire bivirkninger - hvorav to ble ansett som alvorlige: en koronar disseksjon og en episode med koronar spasme som førte til akutt hjerteinfarkt. I løpet av > 5 års oppfølging var den totale frekvensen av alvorlige uønskede hjertehendelser i befolkningen 8,2 %. Etterforskerne konkluderer med rette med at den umiddelbare risikoen ved testing er relativt lav sammenlignet med den totale hendelsesraten i denne populasjonen. Ong et al. rapporterer også lav risiko for koronarfunksjonstesting ved bruk av ACH-testing hos 124 pasienter uten obstruktiv CAD.(28) Det var ingen alvorlige komplikasjoner (f.eks. hjerteinfarkt, refraktær spasme, vedvarende ventrikulære arytmier eller behov for gjenopplivning). Forbigående atrioventrikulær blokkering ble ofte observert og forekom mest under provokasjon av RCA; det løste seg alltid innen sekunder etter å ha redusert hastigheten på ACH-injeksjonen, på grunn av den korte halveringstiden til ACH. Vi vil ikke inkludere testing av RCA i protokollen vår.

I vår kliniske erfaring lindrer diltiazem angina hos pasienter med CMD. For å rettferdiggjøre bruken av dette midlet i behandlingen av CMD er det viktig å bevise dets effekt på koronar reaktivitet (i tillegg til effekten på symptomene). Diltiazem er mye brukt, billig og trygt. Dens egenskaper er lovende med hensyn til dets potensial for å forbedre koronar vasoreaktivitet.

Håndtering og lagring av data og dokumenter:

Dataene som genereres vil bli kodet og en egen pasientidentifikasjonslogg vil bli opprettet. Nøkkelen til koden vil kun være tilgjengelig for hovedetterforskeren og delegerte etterforskere. De innhentede kodede dataene som tilskrives i eCRF vil være tilgjengelige med passord for de involverte forskerne. Personopplysninger vil være i samsvar med den nederlandske loven om beskyttelse av personopplysninger.

Overvåking og kvalitetssikring:

I løpet av studien vil studiestedene bli overvåket for å vurdere studiefremgang, etterforsker og pasients overholdelse av krav til klinisk protokoll og eventuelle nye problemer. Monitorbesøket vil omfatte: pasientinformert samtykke, pasientrekruttering og oppfølging, SAE-dokumentasjon og rapportering, AE-dokumentasjon, IMP-allokering, IMP-ansvarlighet og kvaliteten på dataene. Detaljer vil bli spesifisert i en overvåkingsplan.