Diltiazemin teho sepelvaltimoiden mikrovaskulaarisen toimintahäiriön parantamiseen: satunnaistettu kliininen tutkimus (EDIT-CMD)

Ensisijainen tavoite:

Arvioida diltiatseemin vaikutusta sepelvaltimon mikrovaskulaariseen toimintaan potilailla, joilla on krooninen angina pectoris ja todisteita sepelvaltimon mikrovaskulaarisesta toimintahäiriöstä.

Toissijaiset tavoitteet:

Arvioida 6 viikon diltiatseemihoidon vaikutusta yksittäisiin sepelvaltimon toimintaparametreihin potilailla, joilla on sepelvaltimon mikrovaskulaarinen toimintahäiriö.

Turvallisuustavoite:

Arvioida sepelvaltimon toimintatestien turvallisuutta potilailla, joilla on krooninen angina pectoris, ilman obstruktiivista CAD:tä.

Arvioida diltiatseemihoidon turvallisuutta potilailla, joilla on sepelvaltimon mikrovaskulaarinen toimintahäiriö.

Tutkimustavoitteet:

Arvioida 6 viikon diltiatseemihoidon vaikutusta angina pectoriksen esiintymistiheyteen ja vaikeusasteeseen potilailla, joilla on sepelvaltimon mikrovaskulaarinen toimintahäiriö.

Arvioida eroa merkittävissä haitallisissa kardiovaskulaarisissa tapahtumissa (MACE) oireellisilla potilailla, joilla on sepelvaltimon mikrovaskulaarinen toimintahäiriö tai ilman sitä 1 ja 5 vuoden seurannassa.

Näytteen kokolaskenta:

Suun kautta annetun diltiatseemin vaikutuksesta sepelvaltimon ei-endoteelista ja endoteelistä riippuvaiseen vasoreaktiivisuuteen on saatavilla vain vähän tietoa.

CCB:iden vaikutus ei-endoteelista riippuvaiseen vasoreaktiivisuuteen: yksi satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus osoittaa, että suun kautta annettu diltiatseemihoito parantaa TIMI-kehysten määrää toistetussa sepelvaltimon angiografiassa (1) Nykykäytännössä kvantitatiiviset CFR- ja IMR-mittaukset ovat korvanneet TIMI-kehysten määrän. Toinen ei-plasebokontrolloitu tutkimus osoittaa kaikukardiografialla mitatun CFR:n paranemisen CMD-potilailla, joita hoidettiin 90 mg:lla diltiatseemia.(2) CCB:iden vaikutus endoteelistä riippuvaiseen vasoreaktiivisuuteen: potilaat, joita hoidetaan ultrapitkävaikutteisilla CCB:illä (ts. amlodipiini) osoittavat vähemmän verisuonten supistumista lähtötilanteessa sepelvaltimon angiografiassa ja niillä on pienempi positiivisten asetyylikoliiniprovokaatiotestien määrä verrattuna potilaisiin, joilla ei ole (41 % vs. 64 %), jos he kaikki lopettavat kaikki CCB:t 48 tuntia ennen toimenpidettä. (3) Pidämme diltiatseemihoidon onnistumisprosentin 25 % kliinisesti merkityksellisenä. Aiemman kirjallisuuden perusteella tällaisen hoitovaikutuksen odotetaan olevan mahdollista. Odotamme 30 %:n onnistumisasteen diltiatseemihoitoa saaneilla potilailla verrattuna 5 %:n onnistumisasteeseen lumelääkettä saaneilla potilailla. Tämän eron havaitsemiseksi tyypin I virhetasolla 5 % ja tyypin II virhetasolla 80 % tarvitsemme tutkimukseen yhteensä 72 henkilöä (36 kussakin ryhmässä). Aiempien tutkimusten perusteella (2, 3) arvioimme, että vähintään 60 %:lla seulotuista potilaista on poikkeava sepelvaltimon reaktiivisuustesti. Arvioimme, että 15 % satunnaistetuista potilaista keskeyttää IMP:n hoitovaiheen aikana diltiatseemin sivuvaikutusten (vatsa-suolikanavan sivuvaikutukset, perifeerinen turvotus, katso kohta 6.4) tai kyvyttömyyden vuoksi tehdä toista sepelvaltimon reaktiivisuustestiä. Siksi yhteensä 142 potilasta on seulottava, jotta saavutetaan suunniteltu 72 potilaan otoskoko, joka suorittaa tutkimusprotokollan, kuten kuvassa 2 näkyy.

Välianalyysi tehdään hyödyttömyyden varalta, kun puolet potilaista on värvätty molempiin käsivarsiin. Vaihtoehtoisen hypoteesin (4) mukaan turhuuden huomioimisen raja on <20 %:n ehdollinen potenssi. Kun ehdollinen teho on < 20 % alkuperäisen suunnitteluvaikutusoletuksen mukaan, yhdellä turhuuden arvioinnilla, kun puolet potilaista on rekrytoitu molempiin käsiin, odotamme tyypin II virheprosentin inflaation olevan hyvin rajallinen. (5, 6)

Tilastollinen analyysi:

Potilaan ominaisuuksien yhteenvetoa varten jatkuvat muuttujat, joilla on Gaussin jakauma, ilmaistaan ​​keskiarvona ± standardipoikkeama (SD) ja jatkuvat muuttujat, joiden jakauma ei ole Gaussin jakauma, mediaani ± interkvartiilialue (IQR). Kategoriset muuttujat tiivistetään numerolla (prosentti).

Analyysipopulaatiot:

Täydellinen analyysipopulaatio koostuu kaikista potilaista, jotka ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuksen sekä interventioryhmästä että rekisteröintiryhmästä.

Kaikki potilaat, jotka ovat mukana tutkimuksen interventiohaarassa ja jotka on satunnaisesti jaettu hoito- tai plaseboryhmään, sisällytetään ensisijaiseen tehokkuusanalyysiin (intention-to-treat -hoitoanalyysi, ITT).

Tukianalyysissä protokollakohtainen (PP) -ryhmä koostuu kaikista ITT-ryhmän potilaista ilman merkittäviä protokollarikkomuksia. Tärkeimmät protokollarikkomukset ovat:

• Sisään- tai poissulkemiskriteerit eivät täyty
• Riittämätön tietoinen suostumus
• Tutkimuslääkkeen vakava laiminlyönti: lääkeyhteensopivuus < 80 %
• Puuttuvat tiedot: koehenkilö, jolta puuttuu ensisijaiset tulostiedot ensimmäisestä ja/tai toisesta CFT:stä (asetyylikoliinitestin tulos, CFR- ja IMR-tiedot).

Turvallisuuspopulaatio on sellaisenaan hoidettu populaatio, joka koostuu kaikista interventioryhmän potilaista, joilla oli vähintään yksi annos koelääkkeitä.

Tietoturvallisuuden valvontalautakunta (DSMB):

DSMB muodostetaan kahta analyysiä varten: yksi välitarkastus sen jälkeen, kun puolet potilaista (alkuperäisessä tehoanalyysissä laskettuna) on suorittanut käynnin 104 (toinen sepelvaltimon reaktiivisuustesti), ja yksi analyysi sen jälkeen, kun kaikki 72 potilasta suorittivat käynnin 104. Koko menettely on kuvattu DSMB:n peruskirjassa.

DSMB olisi vastuussa välianalyysin toteuttamisesta ja suositusten antamisesta johtokunnalle selkeästi määritellyn kirjallisen työjärjestyksen perusteella. Välianalyysin tavoitteena on arvioida seuraavaa:

• Turvallisuuskysymys: onko turvallisuusprofiilissa eroja hoitoryhmien välillä? Jos kyllä, liittyvätkö nämä lääkkeen antamiseen?
• Hyödyttömyys: onko epätodennäköistä, että asiaan liittyvä hoitoero osoitetaan?
• Teho: osoittavatko tiedot diltiatseemin selvän tehon lumelääkkeeseen verrattuna?
• Onko kerätyissä tiedoissa muita havaintoja, jotka tulisi ilmoittaa sponsorille? DSMB:n neuvot lähetetään tutkimuksen sponsorille. Jos sponsori päättää olla panematta täysin täytäntöön DSMB:n neuvoja, sponsori lähettää neuvon arvioivalle METC:lle, mukaan lukien huomautuksen, joka osoittaa, miksi DSMB:n neuvoja (osaa niistä) ei noudateta.

Sääntölause:

Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksesta peräisin olevien eettisten periaatteiden mukaisesti, jotka ovat ICH/GCP:n mukaisia ​​sekä ihmiskohteiden lääketieteellistä tutkimusta koskevan lain (WMO) ja muiden ohjeiden, määräysten ja lakien mukaisesti.

Rekrytointi ja suostumus:

Päätutkija(t)

• Varmista, että jokaiselle potilaalle annetaan täydelliset ja riittävät suulliset ja kirjalliset tiedot tutkimuksen luonteesta, tarkoituksesta, mahdollisista riskeistä ja hyödyistä.
• Varmista, että jokaiselle potilaalle ilmoitetaan, että he voivat keskeyttää tutkimuksen milloin tahansa.
• Varmista, että jokaiselle potilaalle annetaan mahdollisuus esittää kysymyksiä ja aikaa pohtia annettuja tietoja.
• Varmista, että jokainen potilas antaa allekirjoitetun ja päivätyn tietoon perustuvan suostumuksen ennen minkään tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista.
• Varmista, että alkuperäinen, allekirjoitettu Ilmoitettu suostumuslomake (-lomakkeet) on tallennettu tutkijan tutkimustiedostoon.
• Varmista, että potilaalle annetaan kopio allekirjoitetusta suostumuslomakkeesta.
• Varmista, että kaikki tutkimukseen osallistuvien potilaiden kannustimet sekä tutkimukseen osallistumisen seurauksena vahingoittuneita potilaita koskevat säännökset on kuvattu eettisen toimikunnan hyväksymässä tietoon perustuvassa suostumuslomakkeessa.

Potilaat, joilla on angina pectoris ja joilla ei ole obstruktiivista CAD:tä, seulotaan osallistumista varten tutkimukseen sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien mukaisesti. Suurin osa näistä potilaista tunnistetaan CFT:n jonotuslistalta. Potilaat ovat kelvollisia vain, jos hoitava lääkäri on jo sopinut potilaan kanssa angina pectoris -tutkimuksen suorittamisesta. Kun potilas on suostunut saamaan tietoa tutkimuksesta, yksi tutkimusryhmän jäsenistä ottaa häneen yhteyttä ja saa potilastiedot. Mieluiten kasvokkain tapahtuva tiedotuskäynti suunnitellaan 1-2 viikkoa potilastietojen antamisen jälkeen (mutta ennen sepelvaltimon reaktiivisuustestiä). Vaihtoehtona olisi puhelinkäynti potilastietojen selittämiseksi. Vasta kun potilas on hyvin perillä, kaikkiin kysymyksiin on vastattu ja hän suostuu osallistumaan, suunnitellaan seulontakäynti, jossa allekirjoitetaan tietoinen suostumuslomake. Jos potilas ei halua osallistua tutkimukseen, sepelvaltimon reaktiivisuustesti suoritetaan silti.

Edut ja riskit, ryhmäkysymys:

On olennaista ottaa mukaan vain potilaat, joilla on asianmukaisesti diagnosoitu CMD-potilaita, joilla ei ole nykyistä obstruktiivista CAD:tä ja epänormaalia sepelvaltimon reaktiivisuutta. Invasiivinen CFT on tällä hetkellä ainoa diagnostinen vaihtoehto arvioida sekä endoteelista riippuvaa että endoteelistä riippumatonta sepelvaltimon vasoreaktiivisuutta.

Wei et al., raportoivat invasiivisen CFT:n turvallisuudesta naisilla CMD:n diagnosoinnissa.(7) Testattujen 293 oireellisen naisen joukossa, joilla ei ollut obstruktiivista CAD:tä, ilmeni yhteensä neljä haittatapahtumaa - joista kaksi katsottiin vakaviksi: sepelvaltimon dissektio ja sepelvaltimon kouristuksen episodi, joka johti akuuttiin sydäninfarktiin. Yli 5 vuoden seurannan aikana vakavien sydämen haittatapahtumien kokonaismäärä väestössä oli 8,2 %. Tutkijat päättelevät perustellusti, että testauksen välitön riski on suhteellisen alhainen verrattuna tämän väestön yleiseen tapahtumien määrään. Ong et ai. raportoivat myös pienen sepelvaltimon toimintatestin riskin ACH-testillä 124 potilaalla, joilla ei ole obstruktiivista sepelvaltimotautia.(28) Ei ollut vakavia komplikaatioita (esim. sydäninfarkti, tulenkestäviä kouristuksia, pitkiä kammiorytmihäiriöitä tai elvytystarpeita). Ohimenevää atrioventrikulaarista salpausta havaittiin usein, ja se tapahtui enimmäkseen RCA:n provokaation aikana; se hävisi aina sekunneissa ACH-injektion nopeuden hidastamisesta johtuen ACH:n lyhyestä puoliintumisajasta. Emme sisällytä RCA:n testausta protokollaamme.

Kliinisen kokemuksemme mukaan diltiatseemi lievittää angina pectoris-potilaita, joilla on CMD. Tämän aineen käytön perustelemiseksi CMD:n hoidossa on välttämätöntä osoittaa sen vaikutus sepelvaltimoreaktiivisuuteen (oireisiin kohdistuvan vaikutuksen lisäksi). Diltiazem on laajalti käytetty, halpa ja turvallinen. Sen ominaisuudet ovat lupaavia suhteessa sen potentiaaliin parantaa sepelvaltimon vasoreaktiivisuutta.

Tietojen ja asiakirjojen käsittely ja säilytys:

Luodut tiedot koodataan ja luodaan erillinen potilastunnistusloki. Koodin avain on vain päätutkijan ja valtuutettujen tutkijoiden käytettävissä. Hankitut eCRF:ään lasketut koodatut tiedot ovat mukana olevien tutkijoiden saatavilla salasanoin. Henkilötiedot ovat Hollannin henkilötietolain mukaisia.

Valvonta ja laadunvarmistus:

Tutkimuksen aikana tutkimuspaikkoja seurataan, jotta voidaan tarkastella tutkimuksen edistymistä, tutkijan ja potilaan kliinisen protokollan vaatimusten noudattamista sekä mahdollisia ilmeneviä ongelmia. Valvontakäynti sisältää: potilaan tietoinen suostumus, potilaiden rekrytointi ja seuranta, SAE-dokumentaatio ja -raportointi, AE-dokumentaatio, IMP-jako, IMP-vastuu ja tietojen laatu. Yksityiskohdat tarkentuvat seurantasuunnitelmassa.