관상동맥 미세혈관 부전 개선을 위한 딜티아젬의 효능: 무작위 임상시험 (EDIT-CMD)

주요 목표:

만성 협심증 및 관상 미세혈관 기능장애의 증거가 있는 환자에서 관상 미세혈관 기능에 대한 딜티아젬의 효과를 평가합니다.

보조 목표:

관상 미세혈관 기능 장애가 있는 환자의 개별 관상 동맥 기능 매개변수에 대한 딜티아젬으로 6주간의 치료 효과를 평가합니다.

안전 목표:

폐쇄성 CAD가 없는 만성 협심증 환자의 관상동맥 기능 검사의 안전성을 평가합니다.

관상 미세혈관 기능 장애가 있는 환자에서 딜티아젬 치료의 안전성을 평가합니다.

탐색 목표:

관상 미세혈관 기능 장애가 있는 환자의 협심증 빈도 및 중증도에 대한 딜티아젬으로 6주간의 치료 효과를 평가합니다.

1년 및 5년 추적에서 관상 미세혈관 기능 장애가 있거나 없는 증상이 있는 환자에서 주요 심혈관 사건(MACE)의 차이를 평가합니다.

샘플 크기 계산:

관상 비내피 의존성 및 내피 의존성 혈관 반응성에 대한 경구용 딜티아젬의 효과에 대한 데이터는 거의 없습니다.

비내피 의존성 혈관 반응성에 대한 CCB의 효과: 한 무작위 위약 대조 연구에서 딜티아젬을 사용한 경구 치료가 반복 관상 동맥 조영술에서 TIMI 프레임 수를 개선함을 보여줍니다(1) 현재 실무에서는 CFR 및 IMR 정량 측정이 TIMI 프레임 수를 대체했습니다. 또 다른 비위약 대조 연구에서는 90mg diltiazem으로 치료받은 CMD 환자의 심초음파 측정 CFR이 개선되었음을 보여줍니다.(2) 내피 의존성 혈관 반응성에 대한 CCB의 효과: 초지속성 CCB로 치료받은 환자(즉, 암로디핀)은 모두 시술 48시간 전에 모든 CCB를 중단하면 기준선 관상동맥 조영술에서 혈관 수축이 적고 아세틸콜린 유발 검사 양성 비율이 그렇지 않은 환자에 비해 낮습니다(41% 대 64%). (3) 딜티아젬 치료 성공률이 25%로 임상적으로 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 선행문헌에 근거하여 그러한 종류의 치료 효과가 실현 가능할 것으로 예상됩니다. 우리는 딜티아젬 치료 환자의 성공률이 30%, 위약 치료 환자의 5% 성공률을 예상합니다. 5%의 제1종 오류율과 80%의 제2종 오류율로 이 차이를 감지하려면 연구에서 총 72명의 피험자(각 그룹당 36명)가 필요합니다. 이전 연구(2, 3)에 기초하여 선별된 환자의 최소 60%가 비정상적인 관상동맥 반응성 검사를 가질 것으로 추정합니다. 무작위 환자의 15%가 딜티아젬의 부작용(위장관 부작용, 말초 부종, 섹션 6.4 참조) 또는 2차 관상동맥 반응성 검사를 받을 수 없기 때문에 치료 단계 동안 IMP를 중단할 것으로 추정합니다. 따라서 그림 2와 같이 연구 프로토콜을 완료하는 72명의 환자라는 의도된 표본 크기에 도달하려면 총 142명의 환자를 선별해야 합니다.

환자의 절반이 양쪽 팔에 모집되었을 때 무익성에 대한 중간 분석을 수행할 것입니다. 무익성 고려의 경계는 대립가설(4)에서 <20%의 조건부 검정력이 될 것입니다. 원래 설계 효과 가정 하의 조건부 검정력이 20% 미만인 경우, 환자의 절반이 양 치료에 모집되었을 때 무익성에 대한 단일 평가에서 유형 II 오류율의 팽창이 매우 제한적일 것으로 예상됩니다. (5, 6)

통계 분석:

환자 특성을 요약하기 위해 가우시안 분포를 갖는 연속 변수는 평균 ± 표준 편차(SD)로, 비가우시안 분포를 갖는 연속 변수는 중앙값 ± 사분위수 범위(IQR)로 표현합니다. 범주형 변수는 숫자(백분율)로 요약됩니다.

분석 모집단:

전체 분석 모집단은 개입 부문과 등록 부문 모두에서 정보에 입각한 동의서에 서명한 모든 환자로 구성됩니다.

연구의 개입 부문에 등록되고 치료 또는 위약 그룹에 무작위로 할당된 모든 환자는 효능의 1차 분석(치료 의도 분석, ITT)에 포함됩니다.

지원 분석에서 PP(Per Protocol) 그룹은 주요 프로토콜 위반이 없는 ITT 그룹의 모든 환자로 구성됩니다. 주요 프로토콜 위반은 다음과 같습니다.

• 포함 또는 제외 기준이 충족되지 않음
• 부적절한 사전 동의
• IMP의 심각한 비순응: 약물 순응 < 80%
• 누락된 데이터: 첫 번째 및/또는 두 번째 CFT(아세틸콜린 테스트 결과, CFR 및 IMR 데이터)의 기본 결과 데이터를 놓친 피험자.

안전성 모집단은 시험 약물을 1회 이상 복용한 개입 그룹의 모든 환자로 구성되는 치료 중인 모집단이 될 것입니다.

데이터 안전 모니터링 보드(DSMB):

DSMB는 두 가지 분석을 위해 구성됩니다. 환자의 절반(원래 검정력 분석에서 계산됨)이 104번 방문(두 번째 관상동맥 반응성 검사)을 완료한 후 한 번의 임시 관찰 및 72명의 환자가 모두 104번 방문을 마친 후 한 번의 분석입니다. 전체 절차는 DSMB 헌장에 설명되어 있습니다.

DSMB는 중간 분석을 실행하고 명확하게 정의된 서면 헌장을 기반으로 집행 위원회에 권고할 책임이 있습니다. 중간 분석의 목적은 다음을 평가하는 것입니다.

• 안전성 문제: 치료 그룹 간에 안전성 프로필에 차이가 있습니까? 예인 경우 약물 투여와 관련이 있습니까?
• 무용성: 관련 치료 차이가 입증될 것 같지 않습니까?
• 효능: 데이터가 위약과 비교하여 딜티아젬의 명백한 효능을 보여줍니까?
• 스폰서에게 전달해야 하는 축적된 데이터에 다른 관찰 사항이 있습니까? DSMB의 조언(들)은 연구의 후원자에게 보내질 것입니다. 스폰서가 DSMB의 조언을 완전히 이행하지 않기로 결정한 경우, 스폰서는 DSMB의 조언(일부)을 따르지 않을 이유(일부)를 입증하는 메모를 포함하여 검토하는 METC에 조언을 보냅니다.

규정 성명:

연구는 헬싱키 선언에 기원을 두고 ICH/GCP와 일치하는 윤리적 원칙과 WMO(Medical Research Involving Human Subjects Act) 및 기타 지침, 규정 및 법률에 따라 수행됩니다.

모집 및 동의:

주 조사관(들)은:

• 각 환자에게 연구의 성격, 목적, 가능한 위험 및 이점에 대한 완전하고 적절한 구두 및 서면 정보를 제공해야 합니다.
• 각 환자에게 언제든지 연구를 자유롭게 중단할 수 있음을 알리십시오.
• 각 환자에게 질문할 기회가 주어지고 제공된 정보를 고려할 시간이 있는지 확인하십시오.
• 연구를 위해 특별히 절차를 수행하기 전에 각 환자가 서명하고 날짜가 있는 정보에 입각한 동의를 제공했는지 확인하십시오.
• 원본의 서명된 사전 동의 양식이 조사자의 연구 파일에 저장되어 있는지 확인합니다.
• 서명된 사전 동의서 사본을 환자에게 제공해야 합니다.
• 연구에 참여하는 환자에 대한 인센티브와 연구 참여로 인해 피해를 입은 환자에 대한 조항이 윤리 위원회에서 승인한 정보에 입각한 동의서에 설명되어 있는지 확인하십시오.

폐쇄성 CAD가 없는 협심증 환자는 포함 기준 및 제외 기준에 따라 연구 참여에 대해 선별될 것입니다. 이러한 환자의 대부분은 CFT 대기자 명단에서 식별됩니다. 환자는 협심증에 대해 CFT를 수행하기로 치료 의사가 환자와 이미 동의한 경우에만 자격이 있습니다. 환자가 연구에 대한 정보를 받는 데 동의한 후 연구 팀 구성원 중 한 명이 환자에게 연락하여 환자 정보를 받게 됩니다. 바람직하게는 환자 정보 제공 후 1~2주 후에 대면 정보 방문을 계획합니다(단, 관상동맥 반응성 검사 전). 대안은 환자 정보를 설명하기 위해 전화로 방문하는 것입니다. 환자에게 충분한 정보를 제공하고 모든 질문에 답변하고 환자가 참여에 동의한 후에만 사전 동의서에 서명할 스크리닝 방문이 계획됩니다. 환자가 연구 참여를 원하지 않는 경우에도 관상동맥 반응성 검사는 진행됩니다.

이점 및 위험 평가, 그룹 관련성:

현재 폐쇄성 CAD가 없고 비정상적인 관상동맥 반응성이 없는 CMD 환자로 적절하게 진단된 환자만 포함하는 것이 중요합니다. 내피 의존성 및 내피 독립적 관상 동맥 혈관 반응성을 모두 평가하기 위해 침습적 CFT가 현재 유일한 진단 옵션입니다.

Wei 등은 CMD를 진단하기 위한 여성의 침습적 CFT의 안전성에 대해 보고합니다.(7) 검사를 받은 폐쇄성 CAD가 없는 증상이 있는 293명의 여성 중에서 총 4건의 이상 반응이 발생했으며 그 중 2건은 심각한 것으로 간주되었습니다: 관상 동맥 박리 및 급성 심근 경색으로 이어지는 관상 동맥 경련 에피소드 5년 이상의 추적 조사 기간 동안 전체 인구에서 주요 심장 이상 반응의 발생률은 8.2%였습니다. 조사자들은 검사의 즉각적인 위험이 이 모집단의 전체 사건 발생률과 비교하여 상대적으로 낮다는 올바른 결론을 내렸습니다. Onget al. 또한 폐쇄성 CAD가 없는 124명의 환자에서 ACH 테스트를 사용하여 관상동맥 기능 테스트의 낮은 위험도를 보고했습니다.(28) 심각한 합병증(예: 심근경색, 난치성 연축, 지속적인 심실 부정맥 또는 소생술 필요)은 없었습니다. 일과성 방실 차단이 자주 관찰되었고 대부분 RCA 유발 중에 발생했습니다. ACH의 짧은 반감기로 인해 ACH 주입 속도를 줄인 후 몇 초 내에 항상 해결되었습니다. 프로토콜에 RCA 테스트를 포함하지 않습니다.

우리의 임상 경험에서 diltiazem은 CMD 환자의 협심증을 완화합니다. CMD 치료에 이 약제를 사용하는 것을 정당화하려면 관상동맥 반응성에 미치는 영향(증상에 대한 영향 외에)을 증명하는 것이 필수적입니다. Diltiazem은 널리 사용되며 저렴하고 안전합니다. 그 특성은 관상 동맥 혈관 반응성을 개선할 가능성이 있다는 점에서 유망합니다.

데이터 및 문서의 취급 및 저장:

생성된 데이터는 인코딩되고 별도의 환자 식별 로그가 생성됩니다. 코드의 키는 수석 조사관과 위임 조사관만 사용할 수 있습니다. eCRF에 귀속된 획득된 인코딩 데이터는 관련된 연구원에게 암호로 액세스할 수 있습니다. 개인 데이터는 네덜란드 개인 데이터 보호법을 준수합니다.

모니터링 및 품질 보증:

연구 동안, 연구 진행, 임상 프로토콜 요건에 대한 조사자 및 환자 준수 및 임의의 긴급한 문제를 검토하기 위해 연구 장소를 모니터링할 것이다. 모니터 방문에는 환자 사전 동의, 환자 모집 및 후속 조치, SAE 문서화 및 보고, AE 문서화, IMP 할당, IMP 책임 및 데이터 품질이 포함됩니다. 자세한 내용은 모니터링 계획에 명시됩니다.