Effekten av Diltiazem för att förbättra koronar mikrovaskulär dysfunktion: en randomiserad klinisk prövning (EDIT-CMD)

Huvudmål:

Att bedöma effekten av diltiazem på koronar mikrovaskulär funktion hos patienter med kronisk angina och tecken på koronar mikrovaskulär dysfunktion.

Sekundära mål:

Att bedöma effekten av 6 veckors behandling med diltiazem på de individuella koronarfunktionsparametrarna hos patienter med koronar mikrovaskulär dysfunktion.

Säkerhetsmål:

Att bedöma säkerheten av koronarfunktionstestning hos patienter med kronisk angina i frånvaro av obstruktiv CAD.

Att bedöma säkerheten vid behandling med diltiazem hos patienter med koronar mikrovaskulär dysfunktion.

Undersökande mål:

Att bedöma effekten av 6 veckors behandling med diltiazem på angina frekvens och svårighetsgrad hos patienter med koronar mikrovaskulär dysfunktion.

Att bedöma skillnaden i allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE) hos symtomatiska patienter med och utan koronar mikrovaskulär dysfunktion vid 1 och 5 års uppföljning.

Provstorleksberäkning:

Det finns få data tillgängliga om effekten av oralt diltiazem på koronar icke-endotelberoende och endotelberoende vasoreaktivitet.

Effekten av CCB på icke-endotelberoende vasoreaktivitet: en randomiserad placebokontrollerad studie visar att oral behandling med diltiazem förbättrar TIMI-ramräkningen vid upprepad koronarangiografi (1) I nuvarande praxis har CFR- och IMR-kvantitativa mätningar ersatt TIMI-ramräkningen. En annan icke-placebokontrollerad studie visar en förbättring av ekokardiografi-uppmätt CFR hos CMD-patienter som behandlats med 90 mg diltiazem.(2) Effekten av CCB på endotelberoende vasoreaktivitet: patienter som behandlas med ultralångverkande CCB (dvs. amlodipin) visar mindre vasokonstriktion vid baslinje koronar angiografi och har en lägre frekvens av positiva acetylkolinprovokationstestningar jämfört med patienter som inte gör det (41 % mot 64 %) om alla avbryter alla CCB 48 timmar före proceduren. (3) Vi finner en 25% framgångsfrekvens för behandling med diltiazem kliniskt relevant. Baserat på den tidigare litteraturen, förväntas den typen av behandlingseffekt vara genomförbar. Vi förväntar oss en framgångsfrekvens på 30 % hos patienter som behandlas med diltiazem jämfört med en framgångsfrekvens på 5 % hos dem som behandlas med placebo. För att upptäcka denna skillnad med typ I felfrekvens på 5 % och typ II felfrekvens på 80 % behöver vi totalt 72 försökspersoner (36 i varje grupp) i studien. Baserat på tidigare forskning (2, 3) uppskattar vi att minst 60 % av de screenade patienterna kommer att ha ett onormalt koronarreaktivitetstest. Vi uppskattar att 15 % av de randomiserade patienterna kommer att avbryta IMP under behandlingsfasen på grund av biverkningar av diltiazem (gastrointestinala biverkningar, perifert ödem, se avsnitt 6.4) eller oförmåga att genomgå det andra koronarreaktivitetstestet. Därför behöver totalt 142 patienter screenas för att nå den avsedda provstorleken på 72 patienter som slutför studieprotokollet, som visas i figur 2.

En interimsanalys kommer att göras för meningslöshet när hälften av patienterna har rekryterats i båda armarna. Gränsen för meningslöshetsövervägande kommer att vara en villkorlig makt på <20 % enligt den alternativa hypotesen (4). Vid villkorad effekt på <20 % under antagande om ursprunglig designeffekt, en enda bedömning av meningslöshet när hälften av patienterna har rekryterats i båda armarna, förväntar vi oss mycket begränsad inflation i typ II-felfrekvens. (5, 6)

Statistisk analys:

För att sammanfatta patientens egenskaper kommer kontinuerliga variabler med en Gauss-fördelning att uttryckas som medelvärde ± standardavvikelse (SD), och kontinuerliga variabler med en icke-Gaussisk fördelning som median ± interkvartilintervall (IQR). Kategoriska variabler kommer att sammanfattas med antal (procent).

Analyspopulationer:

Den fullständiga analyspopulationen kommer att bestå av alla patienter som undertecknat informerat samtycke från både interventionsarmen och registreringsarmen.

Alla patienter som är inskrivna i studiens interventionsarm och som slumpmässigt fördelas till behandling eller placebogrupp kommer att inkluderas i den primära analysen av effekt (intention-to-treat treat-analys, ITT).

I en stödjande analys kommer gruppen Per Protocol (PP) att bestå av alla patienter från ITT-gruppen utan större protokollöverträdelser. Större protokollöverträdelser är:

• In- eller uteslutningskriterier är inte uppfyllda
• Otillräckligt informerat samtycke
• Allvarlig bristande efterlevnad av IMP: en läkemedelsöverensstämmelse < 80 %
• Saknade data: försöksperson som missar primära resultatdata från första och/eller andra CFT (acetylkolintestresultat, CFR- och IMR-data).

Säkerhetspopulationen kommer att vara den behandlade populationen, som kommer att bestå av alla patienter från interventionsgruppen som hade minst en dos av försöksläkemedel.

Data Safety Monitoring Board (DSMB):

En DSMB kommer att bildas för två analyser: en interimsbehandling efter att hälften av patienterna (som beräknat i den ursprungliga effektanalysen) genomfört besök 104 (det andra koronarreaktivitetstestet), och en analys efter att alla 72 patienter genomfört besök 104. Hela proceduren beskrivs i DSMB-stadgan.

DSMB skulle ansvara för genomförandet av interimsanalysen och för att ge rekommendationer till den verkställande kommittén baserat på en tydligt definierad skriftlig stadga. Syftet med interimsanalysen är att bedöma följande:

• Säkerhetsfråga: finns det någon skillnad i säkerhetsprofilen mellan behandlingsgrupperna? Om ja, är dessa förknippade med läkemedelsadministration?
• Futilitet: är det osannolikt att en relevant behandlingsskillnad kommer att påvisas?
• Effekt: visar data en tydlig effekt av diltiazem jämfört med placebo?
• Finns det några andra observationer i den ackumulerade informationen som bör kommuniceras till sponsorn? Råden/råden från DSMB kommer att skickas till studiens sponsor. Om sponsorn beslutar sig för att inte implementera råden från DSMB fullt ut, kommer sponsorn att skicka råden till den granskande METC, inklusive en anteckning för att motivera varför (en del av) råden från DSMB inte kommer att följas.

Föreskriftsförklaring:

Studien kommer att utföras i enlighet med etiska principer som har sitt ursprung i Helsingforsdeklarationen och är förenliga med ICH/GCP och i enlighet med lagen om medicinsk forskning som involverar människor (WMO) och andra riktlinjer, förordningar och lagar

Rekrytering och samtycke:

Huvudutredarna kommer att:

• Se till att varje patient får fullständig och adekvat muntlig och skriftlig information om studiens natur, syfte, möjliga risk och nytta.
• Se till att varje patient informeras om att de är fria att avbryta studien när som helst.
• Se till att varje patient ges möjlighet att ställa frågor och ges tid att överväga den information som ges.
• Se till att varje patient ger undertecknat och daterat informerat samtycke innan du utför någon procedur specifikt för studien.
• Se till att originalet, undertecknat formulär för informerat samtycke lagras i utredarens studiefil.
• Se till att en kopia av det undertecknade formuläret för informerat samtycke ges till patienten.
• Se till att eventuella incitament för patienter som deltar i studien samt eventuella bestämmelser för patienter som skadas till följd av studiedeltagande beskrivs i formuläret för informerat samtycke som godkänts av en etisk kommitté.

Patienter med angina i frånvaro av obstruktiv CAD kommer att screenas för deltagande i studien enligt inklusionskriterierna och exklusionskriterierna. De flesta av dessa patienter kommer att identifieras från väntelistan för en CFT. Patienter kommer endast att vara berättigade om den behandlande läkaren redan har kommit överens med patienten om att utföra en CFT för hans/hennes angina. Efter att patienten har samtyckt till att bli informerad om studien kommer han/hon att kontaktas av en av medlemmarna i studieteamet och kommer att få patientinformationen. Företrädesvis planeras ett informationsbesök ansikte mot ansikte 1-2 veckor efter att patientinformationen lämnats (men före koronarreaktivitetstestet). Alternativet skulle vara ett telefonbesök för att förklara patientinformationen. Först efter att patienten är välinformerad, alla frågor är besvarade och han/hon går med på att delta, kommer screeningbesöket att planeras där blanketten för informerat samtycke kommer att undertecknas. Om patienten inte vill delta i studien kommer koronarreaktivitetstestet fortfarande att ske.

Bedömning av fördelar och risker, gruppsamband:

Det är viktigt att endast inkludera patienter med korrekt diagnostiserade CMD-patienter utan aktuell obstruktiv CAD och en onormal koronarreaktivitet. För att bedöma både endotelberoende och endoteloberoende koronar vasoreaktivitet är invasiv CFT för närvarande det enda diagnostiska alternativet.

Wei et al., rapport om säkerheten för invasiv CFT hos kvinnor för att diagnostisera CMD.(7) Bland 293 symtomatiska kvinnor utan obstruktiv CAD som genomgick testning inträffade fyra totala biverkningar - varav två ansågs allvarliga: en kranskärlsdissektion och en episod av kranskärlspasm som ledde till akut hjärtinfarkt. Under loppet av > 5 års uppföljning var den totala andelen allvarliga hjärthändelser i befolkningen 8,2 %. Utredarna drar med rätta slutsatsen att den omedelbara risken för testning är relativt låg i jämförelse med den totala händelsefrekvensen i denna population. Ong et al. rapporterar också låg risk för koronarfunktionstestning med ACH-testning hos 124 patienter utan obstruktiv CAD.(28) Det fanns inga allvarliga komplikationer (t.ex. hjärtinfarkt, refraktär spasm, ihållande ventrikulära arytmier eller behov av återupplivning). Övergående atrioventrikulär blockering observerades ofta och inträffade mest under provokation av RCA; det löste sig alltid inom några sekunder efter att ha minskat hastigheten på ACH-injektionen, på grund av den korta halveringstiden för ACH. Vi kommer inte att inkludera testning av RCA i vårt protokoll.

Enligt vår kliniska erfarenhet lindrar diltiazem angina hos patienter med CMD. För att motivera användningen av detta medel vid behandling av CMD är det viktigt att bevisa dess effekt på koronarreaktivitet (förutom dess effekt på symtom). Diltiazem är flitigt använt, billigt och säkert. Dess egenskaper är lovande med avseende på dess potential att förbättra koronar vasoreaktivitet.

Hantering och lagring av data och dokument:

Data som genereras kommer att kodas och en separat patientidentifikationslogg kommer att skapas. Nyckeln till koden kommer endast att vara tillgänglig för huvudutredaren och delegerade utredare. Den inhämtade kodade informationen som tillskrivs i eCRF kommer att vara tillgänglig med lösenord för de inblandade forskarna. Personuppgifter kommer att följa den nederländska lagen om skydd av personuppgifter.

Övervakning och kvalitetssäkring:

Under studien kommer studieplatserna att övervakas för att granska studiens framsteg, utredare och patientens överensstämmelse med kraven på kliniska protokoll och eventuella uppkomna problem. Monitorbesöket kommer att inkludera: patientinformerat samtycke, patientrekrytering och uppföljning, SAE-dokumentation och rapportering, AE-dokumentation, IMP-tilldelning, IMP-ansvar och kvaliteten på data. Detaljer kommer att specificeras i en övervakningsplan.