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Wirksamkeit von Diltiazem zur Verbesserung der koronaren mikrovaskulären Dysfunktion: eine randomisierte klinische Studie (EDIT-CMD)

29. März 2023 aktualisiert von: Radboud University Medical Center

Begründung: Bis zu 40 % der Patienten, die sich einer Koronarangiographie wegen Symptomen/Anzeichen einer Ischämie unterziehen, haben keine obstruktive koronare Herzkrankheit (KHK). Bei etwa der Hälfte von ihnen ist der Mechanismus, der einer kardialen Ischämie zugrunde liegt, eine koronare mikrovaskuläre Dysfunktion (CMD). Bei CMD wird die myokardiale Ischämie durch eine gestörte endotheliale und/oder nicht-endotheliale koronare Vasoreaktivität verursacht, was dazu führt, dass sich das koronare Mikrogefäßsystem nicht richtig erweitert oder vasospastisch wird. Kürzlich veröffentlichte diagnostische Kriterien besagen, dass CMD-Patienten zur Bestätigung der Diagnose entweder eine eingeschränkte Koronarflussreserve (CFR), einen erhöhten mikrovaskulären Widerstand (IMR) oder Hinweise auf mikrovaskuläre Spasmen aufweisen sollten. Daher gilt der invasive Koronarfunktionstest (CFT) als Referenzstandard für eine definitive Diagnose von CMD.

Patienten mit mikrovaskulärer Angina pectoris haben oft anhaltende Episoden von Brustschmerzen, die zu häufigen Erste-Hilfe-Besuchen und erneuten Krankenhauseinweisungen mit damit verbundenen hohen Gesundheitskosten führen. Darüber hinaus ist CMD mit einer verschlechterten kardiovaskulären Prognose assoziiert. Daher ist eine adäquate Behandlung von größter Bedeutung. Die derzeitigen Behandlungsoptionen basieren jedoch auf einer begrenzten Anzahl kleiner Studien, von denen die meisten nicht placebokontrolliert waren. Basierend auf früheren Studien und unserer klinischen Erfahrung glauben wir, dass Diltiazem, ein Kalziumkanalblocker (CCB), die koronare mikrovaskuläre Funktion bei Patienten mit CMD verbessern könnte.

Ziel: Unser primäres Ziel ist die Beurteilung der Wirkung von Diltiazem auf die koronare mikrovaskuläre Funktion, wie sie durch CFT bei symptomatischen Patienten mit CMD beurteilt wird. Unser sekundäres Ziel ist es, die Wirkung von Diltiazem auf die einzelnen Koronarfunktionsparameter zu beurteilen.

Studiendesign: Dies ist eine klinische, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einem Verhältnis von 1:1. Patienten mit chronischer Angina pectoris ohne obstruktive KHK werden für die Aufnahme in die Studie untersucht. Berechtigte Patienten werden um eine informierte Zustimmung gebeten, wonach der Screening-Besuch stattfindet. Innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening werden sie einer CFT mit Beurteilung der koronaren Flussreserve (CFR), des Index des mikrozirkulatorischen Widerstands (IMR) und des Koronarspasmus unterzogen.

  • Interventionsarm: Wenn CFT entweder einen CFR ≤ 2,0, einen IMR ≥ 25 und/oder einen Koronarspasmus zeigt, wird der Patient im Interventionsarm der Studie fortgesetzt und für 6 Wochen entweder mit Diltiazem oder Placebo behandelt. Nach 6 Wochen wird eine CFT wiederholt und die Diltiazem/Placebo-Behandlung wird abgesetzt. Eine Nachsorge erfolgt nach 6 Wochen Behandlung sowie 1 Jahr und 5 Jahre nach Absetzen der Behandlung.
  • Registrierungsarm: Wenn die CFT zu Studienbeginn keine Anzeichen einer vaskulären Dysfunktion zeigt, werden die Patienten in den Registrierungsarm der Studie aufgenommen. Diese Patienten erhalten keine Studienmedikation. Follow-up wird nach 1 Jahr und 5 Jahren erhalten.

Studienpopulation: Erwachsene Patienten mit chronischer Angina pectoris ohne obstruktive KHK werden auf Teilnahme untersucht. Sie werden aus den Ambulanzen der Kardiologie der beteiligten Standorte rekrutiert. Patienten mit Kontraindikationen für Koronarfunktionstests (unter Verwendung von Adenosin und Acetylcholin) und/oder Behandlung mit Diltiazem (d. h. schwere AV-Überleitungsverzögerung, Überempfindlichkeit, eingeschränkte linksventrikuläre Funktion) sind nicht förderfähig.

Intervention: Nach Feststellung einer anormalen Koronargefäßfunktion wird eine 6-wöchige Behandlung mit entweder Diltiazem 120-360 mg oder Placebo in doppelblinder Weise eingeleitet. Wenn möglich, wird alle zwei Wochen eine Dosistitration unter Berücksichtigung der Verträglichkeit des Patienten (Schwindel, Beinödem usw.), des Blutdrucks und der Herzfrequenz durchgeführt.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Anteil der Patienten, die erfolgreich mit Diltiazem behandelt wurden, definiert als Normalisierung von mindestens einem abnormalen Parameter und keiner der normalen Parameter wird abnormal. Ein normaler IMR wird als IMR < 25, ein normaler CFR als ein CFR > 2 und ein normaler Acetylcholintest als einer ohne EKG-Anomalien und ohne Anzeichen von Spasmen bei derselben Acetylcholindosis, die zu Studienbeginn verwendet wurde, angegeben. Wichtigster sekundärer Endpunkt wird die Veränderung der einzelnen Koronarfunktionsparameter sein.

Art und Ausmaß der mit der Teilnahme verbundenen Belastungen und Risiken, Nutzen und Gruppenbezug: Die umfangreiche Erfahrung mit Diltiazem und das günstige Sicherheitsprofil in Kombination mit der kurzen Behandlungsdauer machen das Behandlungsrisiko für die Teilnehmer gering. In Bezug auf das Studienverfahren zeigen mehrere Berichte, dass CFT ein sicheres Verfahren mit schwerwiegenden Komplikationsraten (Tod, Myokardinfarkt usw.) im Bereich von 0 bis 0,7 % ist. Die erste CFT wird vom behandelnden Arzt klinisch indiziert. Die zweite CFT wird den Teilnehmern des Interventionsarms ein zusätzliches Risiko bringen. Wir glauben jedoch, dass es wesentlich ist, die Wirkung von Diltiazem auf die Koronarfunktion zu untersuchen, um seine Anwendung bei CMD-Patienten zu rechtfertigen.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hauptziel:

Bewertung der Wirkung von Diltiazem auf die koronare mikrovaskuläre Funktion bei Patienten mit chronischer Angina pectoris und Anzeichen einer koronaren mikrovaskulären Dysfunktion.

Sekundäre Ziele:

Bewertung der Wirkung einer 6-wöchigen Behandlung mit Diltiazem auf die individuellen Koronarfunktionsparameter bei Patienten mit koronarer mikrovaskulärer Dysfunktion.

Sicherheitsziel:

Bewertung der Sicherheit von Koronarfunktionstests bei Patienten mit chronischer Angina pectoris ohne obstruktive KHK.

Bewertung der Sicherheit der Behandlung mit Diltiazem bei Patienten mit koronarer mikrovaskulärer Dysfunktion.

Erkundungsziele:

Bewertung der Wirkung einer 6-wöchigen Behandlung mit Diltiazem auf die Häufigkeit und Schwere der Angina bei Patienten mit koronarer mikrovaskulärer Dysfunktion.

Bewertung des Unterschieds bei schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) bei symptomatischen Patienten mit und ohne koronare mikrovaskuläre Dysfunktion nach 1 und 5 Jahren Nachbeobachtung.

Berechnung der Stichprobengröße:

Es liegen nur wenige Daten über die Wirkung von oralem Diltiazem auf die koronare nicht-endothelabhängige und endothelabhängige Vasoreaktivität vor.

Die Wirkung von CCBs auf die nicht vom Endothel abhängige Vasoreaktivität: Eine randomisierte placebokontrollierte Studie zeigt, dass die orale Behandlung mit Diltiazem die TIMI-Bildzahl bei wiederholter Koronarangiographie verbessert (1) In der derzeitigen Praxis haben quantitative CFR- und IMR-Messungen die TIMI-Bildzahl ersetzt. Eine weitere nicht placebokontrollierte Studie zeigt eine Verbesserung der echokardiographisch gemessenen CFR bei CMD-Patienten, die mit 90 mg Diltiazem behandelt wurden.(2) Die Wirkung von CCBs auf die Endothel-abhängige Vasoreaktivität: Patienten, die mit ultralang wirkenden CCBs (d. h. Amlodipin) zeigen in der Koronarangiographie zu Studienbeginn eine geringere Vasokonstriktion und haben eine geringere Rate positiver Acetylcholin-Provokationstests im Vergleich zu Patienten, die dies nicht tun (41 % vs. 64 %), wenn alle 48 Stunden vor dem Eingriff alle CCBs absetzen. (3) Wir halten eine Erfolgsrate von 25 % bei der Behandlung mit Diltiazem für klinisch relevant. Basierend auf der bisherigen Literatur wird erwartet, dass diese Art von Behandlungseffekt realisierbar ist. Wir rechnen mit einer Erfolgsrate von 30 % bei den mit Diltiazem behandelten Patienten im Vergleich zu einer Erfolgsrate von 5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Um diesen Unterschied mit einer Typ-I-Fehlerrate von 5 % und einer Typ-II-Fehlerrate von 80 % zu erkennen, benötigen wir insgesamt 72 Probanden (36 in jeder Gruppe) in der Studie. Basierend auf früheren Untersuchungen (2, 3) schätzen wir, dass mindestens 60 % der gescreenten Patienten einen anormalen Koronarreaktivitätstest haben werden. Wir schätzen, dass 15 % der randomisierten Patienten die IMP während der Behandlungsphase aufgrund von Nebenwirkungen von Diltiazem (gastrointestinale Nebenwirkungen, periphere Ödeme, siehe Abschnitt 6.4) oder der Unfähigkeit, sich dem zweiten Koronarreaktivitätstest zu unterziehen, absetzen werden. Daher müssen insgesamt 142 Patienten gescreent werden, um die beabsichtigte Stichprobengröße von 72 Patienten zu erreichen, die das Studienprotokoll abschließen, wie in Abbildung 2 dargestellt.

Eine Zwischenanalyse wird auf Sinnlosigkeit durchgeführt, wenn die Hälfte der Patienten in beiden Armen rekrutiert wurde. Die Grenze für die Berücksichtigung der Sinnlosigkeit wird unter der alternativen Hypothese (4) eine bedingte Potenz von < 20 % sein. Bei einer bedingten Aussagekraft von <20 % unter der Annahme des ursprünglichen Designeffekts, einer einzigen Bewertung der Sinnlosigkeit, wenn die Hälfte der Patienten in beiden Armen rekrutiert wurde, erwarten wir eine sehr begrenzte Inflation der Typ-II-Fehlerrate. (5, 6)

Statistische Analyse:

Zur Zusammenfassung von Patientenmerkmalen werden kontinuierliche Variablen mit einer Gaußschen Verteilung als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) und kontinuierliche Variablen mit einer nicht-Gaußschen Verteilung als Median ± Interquartilbereich (IQR) ausgedrückt. Kategoriale Variablen werden mit Anzahl (Prozent) zusammengefasst.

Analysepopulationen:

Die vollständige Analysepopulation besteht aus allen Patienten, die sowohl aus dem Interventionsarm als auch aus dem Registrierungsarm eine Einverständniserklärung unterschrieben haben.

Alle Patienten, die in den Interventionsarm der Studie aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip der Behandlungs- oder Placebogruppe zugeteilt werden, werden in die primäre Wirksamkeitsanalyse (Intention-to-treat-Treat-Analyse, ITT) aufgenommen.

In einer unterstützenden Analyse besteht die Per Protocol (PP)-Gruppe aus allen Patienten aus der ITT-Gruppe ohne größere Protokollverletzungen. Wichtige Protokollverletzungen sind:

  • Ein- oder Ausschlusskriterien sind nicht erfüllt
  • Unzureichende Einverständniserklärung
  • Schwerwiegender Verstoß gegen die IMP: Arzneimittel-Compliance < 80 %
  • Fehlende Daten: Proband, dem primäre Ergebnisdaten aus dem ersten und/oder zweiten CFT fehlen (Acetylcholin-Testergebnis, CFR- und IMR-Daten).

Die Sicherheitspopulation ist die so behandelte Population, die aus allen Patienten aus der Interventionsgruppe besteht, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben.

Data Safety Monitoring Board (DSMB):

Ein DSMB wird für zwei Analysen gebildet: eine Zwischenuntersuchung, nachdem die Hälfte der Patienten (wie in der ursprünglichen Leistungsanalyse berechnet) Visite 104 (der zweite Koronarreaktivitätstest) abgeschlossen hat, und eine Analyse, nachdem alle 72 Patienten Visite 104 abgeschlossen haben. Das vollständige Verfahren ist in der DSMB-Charta beschrieben.

Das DSMB wäre für die Durchführung der Zwischenanalyse und für die Abgabe von Empfehlungen an das Exekutivkomitee auf der Grundlage einer klar definierten schriftlichen Charta verantwortlich. Das Ziel der Zwischenanalyse wird es sein, Folgendes zu bewerten:

  • Sicherheitsaspekt: ​​Gibt es Unterschiede im Sicherheitsprofil zwischen den Behandlungsgruppen? Wenn ja, sind diese mit der Verabreichung von Arzneimitteln verbunden?
  • Sinnlosigkeit: Ist es unwahrscheinlich, dass ein relevanter Behandlungsunterschied nachgewiesen wird?
  • Wirksamkeit: Zeigen die Daten eine offensichtliche Wirksamkeit von Diltiazem im Vergleich zu Placebo?
  • Gibt es weitere Beobachtungen in den gesammelten Daten, die dem Sponsor mitgeteilt werden sollten? Die Empfehlungen des DSMB werden an den Sponsor der Studie gesendet. Sollte der Sponsor entscheiden, die Empfehlung des DSMB nicht vollständig umzusetzen, sendet der Sponsor die Empfehlung an das überprüfende METC, einschließlich einer Anmerkung, um zu begründen, warum (ein Teil) der Empfehlung des DSMB nicht befolgt wird.

Verordnungserklärung:

Die Studie wird in Übereinstimmung mit ethischen Grundsätzen durchgeführt, die ihren Ursprung in der Deklaration von Helsinki haben und im Einklang mit ICH/GCP sowie in Übereinstimmung mit dem Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO) und anderen Richtlinien, Vorschriften und Gesetzen stehen

Rekrutierung und Zustimmung:

Der/die Hauptprüfer wird/werden:

  • Stellen Sie sicher, dass jeder Patient umfassend und angemessen mündlich und schriftlich über Art, Zweck, mögliche Risiken und Vorteile der Studie informiert wird.
  • Stellen Sie sicher, dass jeder Patient darüber informiert wird, dass er die Studie jederzeit abbrechen kann.
  • Stellen Sie sicher, dass jedem Patienten die Möglichkeit gegeben wird, Fragen zu stellen, und ihm Zeit gegeben wird, die bereitgestellten Informationen zu prüfen.
  • Stellen Sie sicher, dass jeder Patient eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung abgibt, bevor Sie ein Verfahren speziell für die Studie durchführen.
  • Stellen Sie sicher, dass die originale(n) unterschriebene(n) Einverständniserklärung(en) in der Studienakte des Prüfarztes aufbewahrt wird/werden.
  • Stellen Sie sicher, dass dem Patienten eine Kopie der unterschriebenen Einwilligungserklärung ausgehändigt wird.
  • Stellen Sie sicher, dass alle Anreize für Patienten, die an der Studie teilnehmen, sowie alle Bestimmungen für Patienten, die infolge der Studienteilnahme geschädigt wurden, in der von einer Ethikkommission genehmigten Einverständniserklärung beschrieben sind.

Patienten mit Angina pectoris ohne obstruktive KHK werden gemäß den Einschluss- und Ausschlusskriterien auf die Teilnahme an der Studie untersucht. Die meisten dieser Patienten werden aus der Warteliste für eine CFT identifiziert. Patienten kommen nur in Frage, wenn der behandelnde Arzt bereits mit dem Patienten vereinbart hat, eine CFT für seine/ihre Angina pectoris durchzuführen. Nachdem der Patient zugestimmt hat, über die Studie informiert zu werden, wird er/sie von einem Mitglied des Studienteams kontaktiert und erhält die Patienteninformationen. Vorzugsweise wird ein persönlicher Informationsbesuch 1-2 Wochen nach der Patientenaufklärung (jedoch vor dem Koronarreaktivitätstest) geplant. Die Alternative wäre ein telefonischer Besuch, um die Patienteninformationen zu erklären. Erst wenn der Patient gut informiert ist, alle Fragen beantwortet sind und er/sie der Teilnahme zustimmt, wird der Screening-Besuch geplant, bei dem die Einverständniserklärung unterzeichnet wird. Wenn der Patient nicht an der Studie teilnehmen möchte, findet der Koronarreaktivitätstest trotzdem statt.

Nutzen-Risiko-Bewertung, Gruppenzugehörigkeit:

Es ist wichtig, dass nur Patienten mit korrekt diagnostizierter CMD ohne aktuelle obstruktive KHK und einer abnormen koronaren Reaktivität eingeschlossen werden. Zur Beurteilung sowohl der endothelialabhängigen als auch der endothelialunabhängigen koronaren Vasoreaktivität ist die invasive CFT derzeit die einzige diagnostische Option.

Wei et al., Bericht über die Sicherheit der invasiven CFT bei Frauen zur Diagnose von CMD.(7) Unter 293 symptomatischen Frauen ohne obstruktive CAD, die getestet wurden, traten insgesamt vier unerwünschte Ereignisse auf – von denen zwei als schwerwiegend eingestuft wurden: eine Koronardissektion und eine Episode von Koronarspasmen, die zu einem akuten Myokardinfarkt führten. Im Verlauf der > 5-jährigen Nachbeobachtung betrug die Gesamtrate schwerer unerwünschter kardialer Ereignisse in der Population 8,2 %. Die Forscher schlussfolgern zu Recht, dass das unmittelbare Testrisiko im Vergleich zur Gesamtereignisrate in dieser Population relativ gering ist. Ong et al. berichten auch über ein geringes Risiko für Koronarfunktionstests mit ACH-Tests bei 124 Patienten ohne obstruktive KHK.(28) Es traten keine schwerwiegenden Komplikationen auf (z. B. Myokardinfarkt, refraktärer Krampf, anhaltende ventrikuläre Arrhythmien oder Notwendigkeit einer Wiederbelebung). Ein transienter atrioventrikulärer Block wurde häufig beobachtet und trat hauptsächlich während der Provokation der RCA auf; es löste sich aufgrund der kurzen Halbwertszeit von ACH immer innerhalb von Sekunden nach Verringerung der Geschwindigkeit der ACH-Injektion auf. Wir werden das Testen des RCA nicht in unser Protokoll aufnehmen.

Nach unserer klinischen Erfahrung lindert Diltiazem Angina pectoris bei Patienten mit CMD. Um die Verwendung dieses Mittels bei der Behandlung von CMD zu rechtfertigen, ist es wesentlich, seine Wirkung auf die koronare Reaktivität (neben seiner Wirkung auf die Symptome) nachzuweisen. Diltiazem ist weit verbreitet, billig und sicher. Seine Eigenschaften sind hinsichtlich seines Potenzials zur Verbesserung der koronaren Vasoreaktivität vielversprechend.

Handhabung und Speicherung von Daten und Dokumenten:

Die generierten Daten werden verschlüsselt und ein separates Patientenidentifikationsprotokoll wird erstellt. Der Schlüssel zum Code steht nur dem Hauptermittler und den beauftragten Ermittlern zur Verfügung. Die erfassten verschlüsselten Daten, die im eCRF imputiert sind, werden den beteiligten Forschern mit Passwörtern zugänglich sein. Personenbezogene Daten entsprechen dem niederländischen Datenschutzgesetz.

Überwachung und Qualitätssicherung:

Während der Studie werden die Studienzentren überwacht, um den Studienfortschritt, die Einhaltung der klinischen Protokollanforderungen durch den Prüfarzt und den Patienten und alle auftretenden Probleme zu überprüfen. Der Monitorbesuch umfasst: Einverständniserklärung des Patienten, Patientenrekrutierung und Nachsorge, SAE-Dokumentation und Berichterstattung, AE-Dokumentation, IMP-Zuweisung, IMP-Rechenschaftspflicht und Qualität der Daten. Einzelheiten werden in einem Überwachungsplan festgelegt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

85

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Niederlande
      • Eindhoven, Niederlande
        • Catharina Hospital
      • Rotterdam, Niederlande
        • Maasstad Hospital
    • Gelderland
      • Nijmegen, Gelderland, Niederlande, 6525 GA
        • Radboud University Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten mit chronischer Angina pectoris, definiert als Angina pectoris-Symptome mindestens 2-mal pro Woche trotz medikamentöser Therapie in den letzten 3 Monaten.

  • Keine Anzeichen einer obstruktiven koronaren Herzkrankheit (KHK), dokumentiert innerhalb von 5 Jahren* vor Einschluss durch eine der folgenden Modalitäten:

    • Patienten mit nicht-obstruktiven (< 50 % Stenose) Koronararterien oder Patienten mit einer oder mehreren intermediären Stenosen (zwischen 50 und 70 %) mit dokumentierter FFR > 0,80 oder iFR > 0,89 im Angiogramm.
    • Koronare Computertomographie-Angiographie (CCTA) mit Nachweis nicht obstruktiver Koronararterien

  • Baseline-Koronarfunktionstest mit mindestens einem der folgenden Punkte:

    1. CFR ≤ 2,0
    2. IMR ≥ 25
    3. Anormaler Acetylcholin-Test, definiert als das Vorhandensein von (erkennbarer) Angina pectoris, ischämischen EKG-Anomalien mit oder ohne Epikardspasmus.
  • Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung * Hinweis: Bei klinisch vermutetem Fortschreiten der Atherosklerose gemäß dem Prüfarzt sollten zeitnahere (d. h. 6 Monate) Nachweise vorgelegt werden.

Ausschlusskriterien:

  • Andere Ursache der Angina pectoris, die vom behandelnden Arzt als sehr wahrscheinlich erachtet wird.
  • Aktive Anwendung von Kalziumkanalblockern oder jegliche Anwendung von Kalziumkanalblockern in den letzten zwei Wochen oder bekannte Unverträglichkeit gegenüber Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblockern.
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %.
  • Aktuelle PCI innerhalb der letzten 3 Monate.
  • Patienten mit Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) in der Vorgeschichte.
  • Chirurgisch nicht korrigierte signifikante angeborene oder Herzklappenerkrankung, Kardiomyopathie oder Myokarditis.
  • Signifikante Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30).
  • Signifikante Leberfunktionsstörung (Anamnese oder Zirrhose oder anormale Serum-ALT oder AST, die 3-mal höher als die obere Grenze des Normalwerts sind).
  • Schwangere Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die planen, innerhalb der nächsten 3 Monate schwanger zu werden.
  • Frühere nicht kardiale Erkrankung mit einer geschätzten Lebenserwartung < 1 Jahr.

  • Kontraindikation zur Koronarfunktionsprüfung:

    1. Kontraindikation oder bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Adenosin.
    2. Kontraindikation oder bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Acetylcholin.
    3. Laufende Behandlung mit Dipyridamol.
  • Kontraindikation für die Behandlung mit CCB: AV-Block zweiten oder dritten Grades, Sinusknotendysfunktion, Bradykardie (Herzfrequenz < 50 Schläge/Minute) und/oder potenziell gefährliche Wechselwirkung aufgrund der Verwendung eines anderen CYP3A4-Substrats nach Ansicht des Prüfarztes.
  • Symptomatische Hypotonie oder systolischer Blutdruck < 100 mmHg beim Screening-Besuch bei 2 aufeinanderfolgenden Messungen.
  • Krankenhausaufenthalt in der Vorgeschichte wegen Asthma und/oder aktuelle Anwendung von ≥ 2 Arten von Lungenmedikamenten gegen Asthma und/oder schwere COPD mit FEV1 < 50 % des Sollwerts.
  • Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem IMP innerhalb eines Monats vor der Einschreibung.
  • Unfähigkeit des Patienten, nach Meinung des Prüfarztes, Studienmedikationen, Verfahren und/oder Nachsorge zu verstehen und/oder einzuhalten ODER Bedingungen, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes unfähig machen, die Studie abzuschließen .
  • Unfähig, eine informierte Zustimmung zu geben (d. h. wegen Sprachbarriere).

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Diltiazem
Bei Anzeichen einer Gefäßfunktionsstörung mit dem Koronarfunktionstest.
Arzneimittel: Diltiazemhydrochlorid

Diltiazemhydrochlorid ist ein Calciumioneneinstromhemmer (Slow-Channel-Blocker oder Calciumantagonist). Es ist ein weißes bis cremefarbenes kristallines Pulver mit bitterem Geschmack. Es ist frei löslich in Wasser, Methanol und Chloroform. Es hat ein Molekulargewicht von 450,98.

Es entfaltet seine therapeutischen Wirkungen, indem es den Einstrom von Calciumionen in glatte Gefäß- und Herzmuskelzellen während der Membrandepolarisation blockiert. Die Abnahme des intrazellulären Calciums bewirkt eine Relaxation glatter Muskelzellen und Herzmyozyten durch Hemmung der Actin-Myosin-Wechselwirkungen. Die Vasodilatation führt anschließend zu einem verringerten peripheren Gefäßwiderstand. Die blutdrucksenkende Wirkung von Diltiazem ist bei Hypertonikern stärker als bei Normotonikern.

Diltiazem ist für die Behandlung von Bluthochdruck, Herzfrequenzkontrolle bei supraventrikulärer Tachykardie, chronischer stabiler Angina pectoris und Angina pectoris infolge eines Koronararterienspasmus zugelassen.

Andere Namen:
  • Summenformel: C22H26N2S.HCl
  • Diltiazem HCl Retard 120 mg, Retardtabletten
  • CAS 33286-22-5
  • Chemisch gesehen ist Diltiazemhydrochlorid das Hydrochloridsalz von (2S, 3S)-5-(2-Dimethylaminoethyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-1, 5-benzothiazepin- 3-yl-acetat
Placebo-Komparator: Placebo
Bei Anzeichen einer Gefäßfunktionsstörung mit dem Koronarfunktionstest.
Arzneimittel: Placebo
Passende Placebo-Kapseln, QD pro oraler Anwendung. Placebo-Kapseln werden auf die gleiche Weise mit der gleichen Dosistitration verwendet.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Der Anteil der Patienten, die eine erfolgreiche Behandlung mit Diltiazem hatten, definiert als Normalisierung von mindestens einem abnormalen Parameter und keiner der normalen Parameter wird abnormal.
Zeitfenster: 6 Wochen
Ein normaler IMR wird als IMR < 25, ein normaler CFR als ein CFR > 2 und ein normaler Acetylcholintest als einer ohne Spasmen, ohne ischämische EKG-Anomalien und ohne (erkennbare) Angina bei derselben Acetylcholindosis, die zu Studienbeginn verwendet wurde, angegeben.
6 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung des mikrovaskulären Widerstandsindex (IMR)
Zeitfenster: 6 Wochen
das Delta zwischen 1. und 2. Koronarfunktionstest
6 Wochen
Änderung der Koronarflussreserve (CFR)
Zeitfenster: 6 Wochen
das Delta zwischen 1. und 2. Koronarfunktionstest
6 Wochen
Änderung der Acetylcholin-Testparameter
Zeitfenster: 6 Wochen
Dies ist definiert als die Differenz zwischen der Dosis von Acetylcholin, bei der die Ausgangs-CFT Anzeichen von Spasmen zeigte, im Vergleich zu der Dosis bei der zweiten CFT. Dies wird zwischen Behandlungs- und Placebogruppe unter Verwendung einer multinominalen logistischen Regression verglichen. Für diese Analyse wird die Wirksamkeitspopulation verwendet.
6 Wochen
Änderung der absoluten Flussparameter - Fluss (Q) (ml/min)
Zeitfenster: 6 Wochen
Diese werden abgeleitet, indem das Ergebnis der zweiten CFT von dem Ergebnis der ersten CFT subtrahiert wird. Um die Veränderung der CFT-Parameter zwischen Behandlungs- und Placebogruppe zu vergleichen, verwenden wir einen unabhängigen Stichproben-t-Test. Die Bonferroni-Korrektur wird angewendet, um Mehrfachtests zu berücksichtigen. Für diese Analyse wird die Wirksamkeitspopulation verwendet.
6 Wochen
Änderung der absoluten Durchflussparameter – Widerstand (R)
Zeitfenster: 6 Wochen
Diese werden abgeleitet, indem das Ergebnis der zweiten CFT von dem Ergebnis der ersten CFT subtrahiert wird. Um die Veränderung der CFT-Parameter zwischen Behandlungs- und Placebogruppe zu vergleichen, verwenden wir einen unabhängigen Stichproben-t-Test. Die Bonferroni-Korrektur wird angewendet, um Mehrfachtests zu berücksichtigen. Für diese Analyse wird die Wirksamkeitspopulation verwendet.
6 Wochen

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheitsendpunkte
Zeitfenster: 6 Wochen
Erfasst werden das Auftreten von Komplikationen im Zusammenhang mit der Koronarangiographie und/oder CFT sowie unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der IMP.
6 Wochen
Nachverfolgung (MACE)
Zeitfenster: 5 Jahre
Anzahl schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) bei der Nachbeobachtung nach 1 und 5 Jahren. MACE ist definiert als nicht tödlicher Schlaganfall, nicht tödlicher Myokardinfarkt, kardiovaskulärer Tod, Tod aller Ursachen, Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz.
5 Jahre
Änderung der Angina-Häufigkeitsberichte im Patiententagebuch
Zeitfenster: 5 Jahre
Änderung der vom Patienten gemeldeten Ergebnismessungen (PROs). Diese werden abgeleitet, indem das Ergebnis der PROs von Besuch 104 von denen von Besuch 1 subtrahiert wird. Die Wirksamkeitspopulation wird für diese Analyse verwendet. Um die Änderung der PROs zwischen der Behandlungs- und der Placebogruppe zu vergleichen, verwenden wir einen unabhängigen Stichproben-t-Test.
5 Jahre
Änderung im Seattle Angina Questionnaire (SAQ)
Zeitfenster: 5 Jahre
Änderung der vom Patienten gemeldeten Ergebnismessungen (PROs). Diese werden abgeleitet, indem das Ergebnis der PROs von Besuch 104 von denen von Besuch 1 subtrahiert wird. Die Wirksamkeitspopulation wird für diese Analyse verwendet. Um die Änderung der PROs zwischen der Behandlungs- und der Placebogruppe zu vergleichen, verwenden wir einen unabhängigen Stichproben-t-Test.
5 Jahre
Änderung der RAND-36-Scores
Zeitfenster: 5 Jahre
Änderung der vom Patienten gemeldeten Ergebnismessungen (PROs). Diese werden abgeleitet, indem das Ergebnis der PROs von Besuch 104 von denen von Besuch 1 subtrahiert wird. Die Wirksamkeitspopulation wird für diese Analyse verwendet. Um die Änderung der PROs zwischen der Behandlungs- und der Placebogruppe zu vergleichen, verwenden wir einen unabhängigen Stichproben-t-Test.
5 Jahre
Änderung der Angina-CCS-Klassifikation
Zeitfenster: 5 Jahre
Änderung der vom Patienten gemeldeten Ergebnismessungen (PROs). Diese werden abgeleitet, indem das Ergebnis der PROs von Besuch 104 von denen von Besuch 1 subtrahiert wird. Die Wirksamkeitspopulation wird für diese Analyse verwendet. Um die Änderung der PROs zwischen der Behandlungs- und der Placebogruppe zu vergleichen, verwenden wir einen unabhängigen Stichproben-t-Test.
5 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Radboud University Medical Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

25. Oktober 2019

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Juli 2026

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Dezember 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

18. Februar 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

25. Februar 2021

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

2. März 2021

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

30. März 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

29. März 2023

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NL67497.091.19
  • 2018-003518-41 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Ja

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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