ジルチアゼムの冠状微小血管機能不全を改善する有効性：無作為化臨床試験 (EDIT-CMD)

第一目的：

慢性狭心症および冠微小血管機能不全の証拠を有する患者の冠微小血管機能に対するジルチアゼムの効果を評価すること。

副次的な目的:

ジルチアゼムによる6週間の治療が、冠微小血管機能不全患者の個々の冠機能パラメータに及ぼす効果を評価すること。

安全目標:

閉塞性CADがない慢性狭心症患者の冠機能検査の安全性を評価すること。

冠微小血管機能不全患者におけるジルチアゼムによる治療の安全性を評価すること。 検索戦略:

探索目的:

ジルチアゼムによる 6 週間の治療が狭心症の頻度と重症度に及ぼす影響を評価すること。

1 年および 5 年の追跡調査で、冠微小血管機能不全の有無にかかわらず、症候性患者における主要な有害心血管イベント (MACE) の違いを評価すること。

サンプルサイズの計算:

冠動脈非内皮依存性および内皮依存性血管反応性に対する経口ジルチアゼムの効果について利用できるデータはほとんどない。

非内皮依存性血管反応性に対する CCB の効果: 1 つの無作為化プラセボ対照研究では、ジルチアゼムによる経口治療が反復冠動脈造影の TIMI フレーム数を改善することが示されています (1) 現在の診療では、CFR および IMR の定量的測定が TIMI フレーム数に取って代わりました。 別の非プラセボ対照研究では、90mgのジルチアゼムで治療されたCMD患者の心エコー検査で測定されたCFRの改善が示されています.(2) 内皮依存性血管反応性に対する CCB の効果: 超長時間作用型 CCB で治療されている患者 (すなわち、 アムロジピン）は、ベースラインの冠動脈造影で血管収縮が少なく、そうでない患者と比較して、陽性のアセチルコリン誘発試験の割合が低くなります（41％対64％）。 (3) ジルチアゼムによる治療の成功率は 25% であり、臨床的に妥当であることがわかっています。 以前の文献に基づいて、そのような治療効果は実現可能であると予想され、プラセボで治療された患者の成功率が5％であるのに対し、ジルチアゼムで治療された患者では30％の成功率が予想されます. 5% のタイプ I エラー率と 80% のタイプ II エラー率でこの違いを検出するには、調査に合計 72 人の被験者 (各グループで 36 人) が必要です。 以前の研究 (2, 3) に基づいて、スクリーニングされた患者の少なくとも 60% が異常な冠動脈反応性検査を受けると見積もっています。 無作為化された患者の 15% が、ジルチアゼムの副作用 (胃腸の副作用、末梢浮腫、セクション 6.4 を参照) または 2 回目の冠動脈反応性検査を受けることができないため、治療期間中に IMP を中止すると推定されます。 したがって、図 2 に示すように、合計 142 人の患者をスクリーニングして、研究プロトコルを完了する 72 人の患者という意図したサンプル サイズに到達する必要があります。

患者の半分が両方のアームで募集されたときに、無益性について中間分析が行われます。 無益性の考慮の境界は、対立仮説 (4) の下で <20% の条件付き検出力になります。 元の設計効果の仮定の下での条件付き検出力が 20% 未満の場合、患者の半分が両方のアームで採用された場合の無益性の単一評価では、タイプ II エラー率の上昇は非常に限定的であると予想されます。 (5,6)

統計分析：

患者の特徴を要約するために、ガウス分布の連続変数は平均値 ± 標準偏差 (SD) として表され、非ガウス分布の連続変数は中央値 ± 四分位範囲 (IQR) として表されます。 カテゴリ変数は、数値 (パーセント) で要約されます。

分析母集団:

完全な分析母集団は、介入アームと登録アームの両方からインフォームド コンセントに署名したすべての患者で構成されます。

研究の介入群に登録され、無作為に治療群またはプラセボ群に割り当てられたすべての患者は、有効性の一次分析（治療意図分析、ITT）に含まれます。

裏付けとなる分析では、Per Protocol (PP) グループは、主要なプロトコル違反のない ITT グループのすべての患者で構成されます。 主なプロトコル違反は次のとおりです。

• 内または除外基準が満たされていない
• 不十分なインフォームドコンセント
• IMP の重大なコンプライアンス違反: 薬物コンプライアンス < 80%
• 欠損データ: 1 回目および/または 2 回目の CFT (アセチルコリン検査の結果、CFR および IMR データ) からの主要な結果データを欠落している被験者。

安全集団は、治療を受けたままの集団であり、少なくとも1回の治験薬投与を受けた介入群のすべての患者で構成されます。

データ安全監視委員会 (DSMB):

DSMB は 2 つの分析のために形成されます: 半分の患者 (元の検出力分析で計算) が訪問 104 (2 回目の冠動脈反応性検査) を完了した後の 1 つの中間観察と、72 人の患者全員が訪問 104 を完了した後の 1 つの分析です。 完全な手順は DSMB 憲章に記載されています。

DSMB は、中間分析の実行と、明確に定義された文書化された憲章に基づいて執行委員会に勧告を行う責任を負います。 中間分析の目的は、以下を評価することです。

• 安全性の問題: 治療群間で安全性プロファイルに違いはありますか? はいの場合、これらは薬物投与に関連していますか?
• 無益性: 関連する治療の違いが実証される可能性は低いですか?
• 有効性:データは、プラセボと比較してジルチアゼムの明らかな有効性を示していますか?
• 蓄積されたデータの中に、スポンサーに伝えるべきその他の所見はありますか? DSMB のアドバイスは、研究のスポンサーに送信されます。 スポンサーが DSMB のアドバイスを完全に実施しないと決定した場合、スポンサーは、DSMB のアドバイスに従わない理由 (の一部) を立証するメモを含めて、レビューを行う METC にアドバイスを送信します。

規制声明:

この研究は、ヘルシンキ宣言に起源を持ち、ICH/GCP と一致する倫理原則に従って、また、ヒトを対象とする医学研究法 (WMO) およびその他のガイドライン、規制、および法律に従って実施されます。

募集と同意:

主任研究員は、次のことを行います。

• 各患者に、研究の性質、目的、考えられるリスクと利益に関する完全かつ適切な口頭および書面による情報が提供されるようにします。
• 各患者には、いつでも自由に研究を中止できることを通知してください。
• 各患者に質問する機会が与えられ、提供された情報を検討する時間が与えられていることを確認してください。
• 特に研究のための手順を実施する前に、各患者が署名と日付のインフォームド コンセントを提供することを確認します。
• 署名済みのインフォームド コンセント フォームの原本が治験責任医師の研究ファイルに保存されていることを確認します。
• 署名済みのインフォームド コンセント フォームのコピーが患者に提供されていることを確認します。
• 倫理委員会によって承認されたインフォームド コンセント フォームに、研究に参加する患者へのインセンティブと、研究への参加の結果として被害を受けた患者への規定が記載されていることを確認します。

閉塞性ＣＡＤの非存在下で狭心症を有する患者は、包含基準および除外基準に従って研究への参加についてスクリーニングされる。 これらの患者のほとんどは、CFT の待機リストから特定されます。 狭心症の CFT を行うことに主治医が同意している場合にのみ、患者は適格となります。 患者が研究について通知を受けることに同意した後、患者は研究チームのメンバーの 1 人から連絡を受け、患者情報を受け取ります。 好ましくは、患者情報が提供されてから 1 ～ 2 週間後 (ただし、冠動脈反応性検査の前) に対面での情報訪問が計画されます。 別の方法としては、患者情報を説明するための電話訪問があります。 患者が十分な情報を得て、すべての質問に回答し、参加に同意した後にのみ、インフォームドコンセントフォームに署名するスクリーニング訪問が計画されます。 患者が研究への参加を希望しない場合でも、冠動脈反応性検査は行われます。

利点とリスクの評価、グループの関連性:

現在の閉塞性CADおよび異常な冠動脈反応性のない、適切に診断されたCMD患者の患者のみを含めることが不可欠です。 内皮依存性および内皮非依存性の両方の冠血管反応性を評価するには、侵襲的 CFT が現在唯一の診断オプションです。

Wei らは、CMD を診断するための女性における侵襲的 CFT の安全性について報告しています (7)。 検査を受けた閉塞性 CAD のない 293 人の症状のある女性の間で、合計 4 つの有害事象が発生しました。そのうちの 2 つは重篤であると見なされました。 5年以上の追跡期間中、母集団における重大な心臓有害事象の全体的な発生率は8.2%でした。 研究者は、この集団における全体的なイベント発生率と比較して、検査の即時リスクは比較的低いと正しく結論付けています。 オングら。また、閉塞性CADのない124人の患者でACH検査を使用した冠動脈機能検査のリスクが低いことも報告しています(28)。 重篤な合併症（心筋梗塞、難治性けいれん、持続性心室性不整脈、蘇生の必要性など）はありませんでした。 一過性の房室ブロックが頻繁に観察され、主にRCAの誘発中に発生しました。 ACH の半減期が短いため、ACH 注射の速度を下げた後、常に数秒以内に解消されました。 プロトコルには RCA のテストは含まれません。

私たちの臨床経験では、ジルチアゼムは CMD 患者の狭心症を緩和します。 CMD の治療におけるこの薬剤の使用を正当化するためには、冠状動脈の反応性に対するその効果を証明することが不可欠です (症状に対するその効果に加えて)。 ジルチアゼムは広く使用されており、安価で安全です。 その特性は、冠血管反応性を改善する可能性に関して有望です。

データと文書の取り扱いと保管:

生成されたデータはエンコードされ、別の患者識別ログが作成されます。 コードの鍵は、主任研究者と委任された研究者のみが利用できます。 eCRF に帰属する取得済みのエンコードされたデータは、関係する研究者がパスワードを使用してアクセスできます。 個人データは、オランダの個人データ保護法に準拠します。

監視と品質保証:

研究中、研究サイトは監視され、研究の進捗状況、治験責任医師および患者の臨床プロトコル要件の順守、および緊急の問題を確認します。 モニターの訪問には、患者のインフォームドコンセント、患者の募集とフォローアップ、SAEの文書化と報告、AEの文書化、IMPの割り当て、IMPの説明責任、およびデータの品質が含まれます。 詳細はモニタリング計画で規定する。