Účinnost diltiazemu ke zlepšení koronární mikrovaskulární dysfunkce: Randomizovaná klinická studie (EDIT-CMD)

Primární cíl:

Posoudit účinek diltiazemu na koronární mikrovaskulární funkce u pacientů s chronickou anginou pectoris a průkazem koronární mikrovaskulární dysfunkce.

Sekundární cíle:

Zhodnotit účinek 6týdenní léčby diltiazemem na jednotlivé parametry koronárních funkcí u pacientů s koronární mikrovaskulární dysfunkcí.

Bezpečnostní cíl:

Posoudit bezpečnost testování koronárních funkcí u pacientů s chronickou anginou pectoris bez obstrukční ICHS.

Posoudit bezpečnost léčby diltiazemem u pacientů s koronární mikrovaskulární dysfunkcí.

Průzkumné cíle:

Zhodnotit účinek 6týdenní léčby diltiazemem na frekvenci a závažnost anginy pectoris u pacientů s koronární mikrovaskulární dysfunkcí.

Posoudit rozdíl v hlavních nežádoucích kardiovaskulárních příhodách (MACE) u symptomatických pacientů s a bez koronární mikrovaskulární dysfunkce při sledování po 1 a 5 letech.

Vzorový výpočet velikosti:

K dispozici je málo údajů o účinku perorálního diltiazemu na koronární vazoreaktivitu nezávislou na endotelu a závislou na endotelu.

Vliv CCB na vazoreaktivitu nezávislou na endotelu: jedna randomizovaná placebem kontrolovaná studie ukazuje, že perorální léčba diltiazemem zlepšuje počet snímků TIMI při opakované koronarografii (1) V současné praxi kvantitativní měření CFR a IMR nahradila počet snímků TIMI. Další studie nekontrolovaná placebem ukazuje zlepšení CFR měřené echokardiografií u pacientů s CMD léčených 90 mg diltiazemu.(2) Účinek CCB na vazoreaktivitu závislou na endotelu: pacienti, kteří jsou léčeni ultradlouho působícími CCB (tj. amlodipin) vykazují menší vazokonstrikci na základní koronarografii a mají nižší míru pozitivních acetylcholinových provokačních testů ve srovnání s pacienty, kteří tak neučinili (41 % vs. 64 %), pokud všichni vysadili všechny CCB 48 hodin před výkonem. (3) Zjišťujeme, že 25% úspěšnost léčby diltiazemem je klinicky relevantní. Na základě předchozí literatury se očekává, že tento druh léčebného účinku bude proveditelný, předpokládáme 30% úspěšnost u pacientů léčených diltiazemem ve srovnání s 5% úspěšností u pacientů léčených placebem. K odhalení tohoto rozdílu s chybovostí typu I 5 % a chybovostí typu II 80 % potřebujeme ve studii celkem 72 subjektů (36 v každé skupině). Na základě předchozího výzkumu (2, 3) odhadujeme, že nejméně 60 % vyšetřených pacientů bude mít abnormální test koronární reaktivity. Odhadujeme, že 15 % randomizovaných pacientů přeruší IMP během fáze léčby kvůli nežádoucím účinkům diltiazemu (gastrointestinální nežádoucí účinky, periferní edém, viz bod 6.4) nebo neschopnosti podstoupit druhý test koronární reaktivity. Proto je potřeba vyšetřit celkem 142 pacientů, aby se dosáhlo zamýšlené velikosti vzorku 72 pacientů, kteří dokončí protokol studie, jak je znázorněno na obrázku 2.

Až bude polovina pacientů přijata do obou ramen, bude provedena prozatímní analýza zbytečnosti. Hranicí pro zvažování marnosti bude podmíněná mocnina <20 % podle alternativní hypotézy (4). Při podmíněné síle < 20 % za původního předpokladu efektu návrhu, při jediném posouzení marnosti, když byla polovina pacientů přijata do obou ramen, očekáváme velmi omezenou inflaci v míře chyb typu II. (5, 6)

Statistická analýza:

Pro shrnutí charakteristik pacienta budou spojité proměnné s Gaussovým rozdělením vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka (SD) a spojité proměnné s negaussovským rozdělením jako medián ± interkvartilní rozsah (IQR). Kategoriální proměnné budou sumarizovány číslem (procentem).

Analytické populace:

Úplná analyzovaná populace se bude skládat ze všech pacientů, kteří podepsali informovaný souhlas jak z intervenční větve, tak z registrační větve.

Všichni pacienti, kteří jsou zařazeni do intervenční větve studie a jsou náhodně přiděleni do skupiny s léčbou nebo placebem, budou zahrnuti do primární analýzy účinnosti (analýza léčby záměrem léčby, ITT).

V podpůrné analýze bude skupina podle protokolu (PP) sestávat ze všech pacientů ze skupiny ITT bez většího porušení protokolu. Hlavní porušení protokolu jsou:

• Kritéria pro zařazení nebo vyloučení nejsou splněna
• Nedostatečný informovaný souhlas
• Závažné nedodržení IMP: soulad s lékem < 80 %
• Chybějící údaje: subjekt, kterému chybí primární výstupní údaje z prvního a/nebo druhého CFT (výsledek testování acetylcholinu, údaje CFR a IMR).

Bezpečnou populací bude populace v aktuálním stavu, která se bude skládat ze všech pacientů z intervenční skupiny, kteří měli alespoň jednu dávku zkušebního léku.

Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB):

DSMB bude vytvořena pro dvě analýzy: jedna prozatímní kontrola, kdy polovina pacientů (podle výpočtu v původní analýze síly) dokončila návštěvu 104 (druhý test koronární reaktivity), a jedna analýza poté, co všech 72 pacientů dokončilo návštěvu 104. Celý postup je popsán v Chartě DSMB.

DSMB by byl odpovědný za provedení prozatímní analýzy a za předkládání doporučení výkonnému výboru na základě jasně definované písemné charty. Cílem průběžné analýzy bude posoudit následující:

• Otázka bezpečnosti: Existuje nějaký rozdíl v bezpečnostním profilu mezi léčebnými skupinami? Pokud ano, souvisí to s podáváním léků?
• Marnost: je nepravděpodobné, že bude prokázán relevantní rozdíl v zacházení?
• Účinnost: ukazují údaje zjevnou účinnost diltiazemu ve srovnání s placebem?
• Jsou v nashromážděných údajích nějaká další pozorování, která by měla být sdělena zadavateli? Rada (doporučení) DSMB bude zaslána zadavateli studie. Pokud se sponzor rozhodne nerealizovat doporučení DSMB v plném rozsahu, zašle sponzor doporučení prověřujícímu METC, včetně poznámky zdůvodňující, proč (části) doporučení DSMB nebude dodržováno.

Prohlášení o nařízení:

Studie bude provedena v souladu s etickými principy, které mají svůj původ v Helsinské deklaraci a jsou v souladu s ICH/GCP a v souladu se zákonem o lékařském výzkumu zahrnujícím lidské subjekty (WMO) a dalšími směrnicemi, předpisy a zákony

Nábor a souhlas:

Hlavní řešitel(é) budou:

• Zajistěte, aby každý pacient dostal úplné a přiměřené ústní a písemné informace o povaze, účelu, možném riziku a přínosu studie.
• Zajistěte, aby byl každý pacient informován, že může kdykoli přerušit studii.
• Zajistěte, aby každý pacient dostal příležitost klást otázky a aby mu byl poskytnut čas na zvážení poskytnutých informací.
• Ujistěte se, že každý pacient poskytne podepsaný a datovaný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu specificky pro studii.
• Ujistěte se, že originální, podepsané formuláře informovaného souhlasu jsou uloženy ve studijním souboru zkoušejícího.
• Zajistěte, aby byla pacientovi předána kopie podepsaného formuláře informovaného souhlasu.
• Zajistěte, aby všechny pobídky pro pacienty, kteří se účastní studie, a také veškerá opatření pro pacienty poškozené v důsledku účasti ve studii byly popsány ve formuláři informovaného souhlasu, který schvaluje Etická komise.

U pacientů s anginou pectoris bez obstrukční ICHS bude proveden screening účasti ve studii podle kritérií pro zařazení a kritérií pro vyloučení. Většina těchto pacientů bude identifikována z čekací listiny na CFT. Pacienti budou způsobilí pouze v případě, že se ošetřující lékař již dohodl s pacientem na provedení CFT pro jeho/její anginu pectoris. Poté, co pacient souhlasí s tím, že bude informován o studii, bude kontaktován jedním z členů studijního týmu a obdrží informace o pacientovi. Přednostně bude osobní informační návštěva naplánována 1–2 týdny po poskytnutí informací o pacientovi (ale před testem koronární reaktivity). Alternativou by byla telefonická návštěva za účelem vysvětlení informací o pacientovi. Teprve poté, co je pacient dobře informován, jsou zodpovězeny všechny otázky a on/ona souhlasí s účastí, bude naplánována screeningová návštěva, kde bude podepsán formulář informovaného souhlasu. Pokud se pacient studie nechce zúčastnit, test koronární reaktivity přesto proběhne.

Hodnocení přínosů a rizik, skupinová příbuznost:

Je nezbytné zahrnout pouze pacienty se správně diagnostikovanou CMD pacienty bez současné obstrukční ICHS a abnormální koronární reaktivity. Invazivní CFT je v současnosti jedinou diagnostickou možností pro hodnocení endotelově závislé i endotelově nezávislé koronární vazoreaktivity.

Wei et al., referují o bezpečnosti invazivní CFT u žen k diagnostice CMD.(7) Mezi 293 symptomatickými ženami bez obstrukční ICHS, které podstoupily testování, se vyskytly celkem čtyři nežádoucí příhody – z nichž dvě byly považovány za závažné: koronární disekce a epizoda koronárního spasmu vedoucí k akutnímu infarktu myokardu. V průběhu více než 5letého sledování byla celková míra závažných nežádoucích srdečních příhod v populaci 8,2 %. Vyšetřovatelé správně dospěli k závěru, že bezprostřední riziko testování je relativně nízké ve srovnání s celkovou četností příhod v této populaci. Ong a kol. uvádějí také nízké riziko vyšetření koronárních funkcí pomocí vyšetření ACH u 124 pacientů bez obstrukční ICHS.(28) Nevyskytly se žádné závažné komplikace (např. infarkt myokardu, refrakterní spazmus, přetrvávající komorové arytmie nebo potřeba resuscitace). Přechodná atrioventrikulární blokáda byla často pozorována a vyskytovala se většinou při provokaci RCA; vždy se vyřešila během několika sekund po snížení rychlosti injekce ACH kvůli krátkému poločasu ACH. Testování RCA do našeho protokolu nezahrneme.

Podle našich klinických zkušeností diltiazem zmírňuje anginu pectoris u pacientů s CMD. Pro ospravedlnění použití tohoto činidla v léčbě CMD je nezbytné prokázat jeho účinek na koronární reaktivitu (kromě účinku na symptomy). Diltiazem je široce používaný, levný a bezpečný. Jeho vlastnosti jsou slibné s ohledem na jeho potenciál zlepšit koronární vasoaktivitu.

Manipulace a ukládání dat a dokumentů:

Vygenerovaná data budou zakódována a bude vytvořen samostatný protokol identifikace pacienta. Klíč ke kódu bude mít k dispozici pouze hlavní zkoušející a pověření zkoušející. Získaná zakódovaná data vložená do eCRF budou přístupná s hesly zapojeným výzkumníkům. Osobní údaje budou v souladu s nizozemským zákonem o ochraně osobních údajů.

Monitorování a zajištění kvality:

Během studie budou místa studie monitorována, aby se přezkoumal průběh studie, zkoušející a pacient dodržovali požadavky klinického protokolu a jakékoli vzniklé problémy. Monitorovací návštěva bude zahrnovat: informovaný souhlas pacienta, nábor a sledování pacienta, dokumentaci a hlášení SAE, dokumentaci AE, přidělení IMP, odpovědnost IMP a kvalitu dat. Podrobnosti budou upřesněny v plánu monitorování.