Skuteczność diltiazemu w poprawie dysfunkcji mikrokrążenia wieńcowego: randomizowane badanie kliniczne (EDIT-CMD)

Podstawowy cel:

Ocena wpływu diltiazemu na czynność mikrokrążenia wieńcowego u pacjentów z przewlekłą dusznicą bolesną i objawami dysfunkcji mikrokrążenia wieńcowego.

Cele drugorzędne:

Ocena wpływu 6-tygodniowego leczenia diltiazemem na poszczególne parametry funkcji wieńcowej u pacjentów z dysfunkcją mikrokrążenia wieńcowego.

Cel bezpieczeństwa:

Ocena bezpieczeństwa badań funkcji wieńcowej u pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową bez obturacyjnej choroby wieńcowej.

Ocena bezpieczeństwa leczenia diltiazemem u pacjentów z dysfunkcją mikrokrążenia wieńcowego.

Cele eksploracyjne:

Ocena wpływu 6-tygodniowego leczenia diltiazemem na częstość i nasilenie dławicy piersiowej u pacjentów z dysfunkcją mikrokrążenia wieńcowego.

Ocena różnic w głównych niepożądanych zdarzeniach sercowo-naczyniowych (MACE) u objawowych pacjentów z dysfunkcją mikrokrążenia wieńcowego i bez niej po 1 i 5 latach obserwacji.

Obliczenie wielkości próbki:

Dostępnych jest niewiele danych dotyczących wpływu doustnego diltiazemu na wazoreaktywność naczyń wieńcowych niezależną od śródbłonka i zależną od śródbłonka.

Wpływ CCB na reaktywność naczyń niezależną od śródbłonka: jedno randomizowane badanie kontrolowane placebo wykazało, że doustne podawanie diltiazemu poprawia liczbę ramek TIMI w powtórnej angiografii wieńcowej (1) W obecnej praktyce pomiary ilościowe CFR i IMR zastąpiły liczbę ramek TIMI. W innym badaniu kontrolowanym bez placebo wykazano poprawę CFR mierzoną echokardiograficznie u pacjentów z CMD leczonych diltiazemem w dawce 90 mg.(2) Wpływ CCB na wazoreaktywność zależną od śródbłonka: pacjenci leczeni bardzo długo działającymi CCB (tj. amlodypina) wykazują mniejszy skurcz naczyń w wyjściowej angiografii wieńcowej i mają niższy odsetek dodatnich testów prowokacji acetylocholiną w porównaniu z pacjentami, którzy tego nie robią (41% w porównaniu z 64%), jeśli wszyscy z nich przestaną stosować wszystkie CCB na 48 godzin przed zabiegiem. (3) Uważamy, że 25% skuteczność leczenia diltiazemem ma znaczenie kliniczne. Na podstawie wcześniejszej literatury oczekuje się, że tego rodzaju efekt leczenia będzie możliwy, przewidujemy 30% wskaźnik sukcesu u pacjentów leczonych diltiazemem w porównaniu do 5% wskaźnika sukcesu u pacjentów otrzymujących placebo. Aby wykryć tę różnicę przy stopie błędu typu I na poziomie 5% i stopie błędu typu II na poziomie 80%, potrzebujemy łącznie 72 osób (po 36 w każdej grupie) w badaniu. Na podstawie wcześniejszych badań (2, 3) szacujemy, że co najmniej 60% badanych pacjentów będzie miało nieprawidłowy wynik testu reaktywności wieńcowej. Szacujemy, że 15% randomizowanych pacjentów przerwie IMP w fazie leczenia z powodu działań niepożądanych diltiazemu (działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, obrzęki obwodowe, patrz punkt 6.4) lub niemożności poddania się drugiemu badaniu reaktywności wieńcowej. W związku z tym należy przebadać łącznie 142 pacjentów, aby osiągnąć zamierzoną wielkość próby 72 pacjentów, którzy ukończyli protokół badania, jak pokazano na rycinie 2.

Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona pod kątem daremności, gdy połowa pacjentów zostanie zrekrutowana do obu ramion. Granicą rozważań nad daremnością będzie moc warunkowa <20% w ramach hipotezy alternatywnej (4). Przy mocy warunkowej <20% przy pierwotnym założeniu efektu projektowego, pojedynczej ocenie daremności, gdy połowa pacjentów została zrekrutowana w obu ramionach, spodziewamy się bardzo ograniczonej inflacji wskaźnika błędów typu II. (5, 6)

Analiza statystyczna:

W celu podsumowania charakterystyki pacjenta zmienne ciągłe o rozkładzie Gaussa zostaną wyrażone jako średnia ± odchylenie standardowe (SD), a zmienne ciągłe o rozkładzie niegaussowskim jako mediana ± rozstęp międzykwartylowy (IQR). Zmienne kategoryczne zostaną podsumowane liczbą (procentowo).

Populacje analizy:

Populacja objęta pełną analizą będzie składać się ze wszystkich pacjentów, którzy podpisali świadomą zgodę zarówno z grupy interwencyjnej, jak i grupy rejestracyjnej.

Wszyscy pacjenci włączeni do ramienia interwencyjnego badania i losowo przydzieleni do grupy leczonej lub otrzymującej placebo zostaną włączeni do pierwotnej analizy skuteczności (analiza leczenia zgodnego z zamiarem leczenia, ITT).

W analizie pomocniczej grupa Per Protocol (PP) będzie składać się ze wszystkich pacjentów z grupy ITT bez poważnych naruszeń protokołu. Główne naruszenia protokołu to:

• Kryteria wejścia lub wykluczenia nie są spełnione
• Niewystarczająca świadoma zgoda
• Poważna niezgodność z IMP: niezgodność leku < 80%
• Brakujące dane: osoba, której brakuje podstawowych danych wynikowych z pierwszego i/lub drugiego CFT (wynik testu acetylocholiny, dane CFR i IMR).

Populacja bezpieczeństwa będzie populacją leczoną tak, która będzie składać się ze wszystkich pacjentów z grupy interwencyjnej, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku próbnego.

Rada Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB):

DSMB zostanie utworzone dla dwóch analiz: jednej tymczasowej oceny po zakończeniu wizyty 104 przez połowę pacjentów (zgodnie z obliczeniami w pierwotnej analizie mocy) (drugi test reaktywności wieńcowej) oraz jednej analizy po zakończeniu wizyty 104 przez wszystkich 72 pacjentów. Pełna procedura jest opisana w Karcie DSMB.

DSMB byłaby odpowiedzialna za wykonanie tymczasowej analizy i wydawanie rekomendacji dla komitetu wykonawczego w oparciu o jasno określony pisemny statut. Celem analizy śródokresowej będzie ocena:

• Kwestia bezpieczeństwa: czy są jakieś różnice w profilu bezpieczeństwa między grupami terapeutycznymi? Jeśli tak, czy są one związane z podawaniem leków?
• Daremność: czy jest mało prawdopodobne, aby wykazano istotną różnicę w leczeniu?
• Skuteczność: czy dane wskazują na jawną skuteczność diltiazemu w porównaniu z placebo?
• Czy są jakieś inne obserwacje w zgromadzonych danych, które należy przekazać sponsorowi? Porady DSMB zostaną przesłane do sponsora badania. Jeżeli sponsor zdecyduje się nie wdrażać w pełni zaleceń DSMB, prześle tę radę do METC dokonującego przeglądu, wraz z notatką uzasadniającą, dlaczego (część) zaleceń DSMB nie zostanie zastosowana.

Oświadczenie regulaminowe:

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi, które wywodzą się z Deklaracji Helsińskiej i są zgodne z ICH/GCP oraz zgodnie z ustawą o badaniach medycznych z udziałem ludzi (WMO) oraz innymi wytycznymi, regulacjami i aktami

Rekrutacja i zgoda:

Główny badacz(e) będą:

• Należy upewnić się, że każdy pacjent otrzymał pełne i odpowiednie ustne i pisemne informacje na temat charakteru, celu, możliwego ryzyka i korzyści wynikających z badania.
• Należy upewnić się, że każdy pacjent został poinformowany, że może w każdej chwili przerwać udział w badaniu.
• Upewnij się, że każdy pacjent ma możliwość zadawania pytań i ma czas na rozważenie dostarczonych informacji.
• Upewnij się, że każdy pacjent dostarczy podpisaną i opatrzoną datą świadomą zgodę przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek procedury specjalnie na potrzeby badania.
• Upewnić się, że oryginalne, podpisane formularze świadomej zgody są przechowywane w aktach badania badacza.
• Należy upewnić się, że pacjent otrzymał kopię podpisanego formularza świadomej zgody.
• Należy upewnić się, że wszelkie zachęty dla pacjentów biorących udział w badaniu, jak również wszelkie przepisy dotyczące pacjentów poszkodowanych w wyniku udziału w badaniu, zostały opisane w formularzu świadomej zgody, zatwierdzonym przez Komisję Etyki.

Pacjenci z dusznicą bolesną bez obturacyjnej choroby wieńcowej zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem udziału w badaniu zgodnie z Kryteriami włączenia i Kryteriami wykluczenia. Większość z tych pacjentów zostanie zidentyfikowana z listy oczekujących na CFT. Pacjenci będą kwalifikować się tylko wtedy, gdy lekarz prowadzący zgodził się już z pacjentem na wykonanie CFT z powodu dławicy piersiowej. Po wyrażeniu zgody na poinformowanie pacjenta o badaniu skontaktuje się z nim jeden z członków zespołu badawczego i otrzyma informacje o pacjencie. Najlepiej zaplanować wizytę informacyjną „twarzą w twarz” 1-2 tygodnie po przekazaniu informacji pacjentowi (ale przed wykonaniem testu reaktywności wieńcowej). Alternatywą byłaby wizyta telefoniczna w celu wyjaśnienia informacji o pacjencie. Dopiero po dokładnym poinformowaniu pacjenta, uzyskaniu odpowiedzi na wszystkie pytania i wyrażeniu zgody na udział w badaniu zostanie zaplanowana wizyta przesiewowa, na której zostanie podpisany formularz świadomej zgody. Jeśli pacjent nie chce uczestniczyć w badaniu, badanie reaktywności wieńcowej i tak się odbędzie.

Ocena korzyści i ryzyka, powiązania grupowe:

Istotne jest, aby uwzględniać tylko pacjentów z prawidłowo rozpoznaną CMD bez aktualnej obturacyjnej choroby wieńcowej i nieprawidłowej reaktywności wieńcowej. Aby ocenić zarówno zależną od śródbłonka, jak i niezależną od śródbłonka wazoreaktywność naczyń wieńcowych, inwazyjna CFT jest obecnie jedyną opcją diagnostyczną.

Wei i wsp. donoszą o bezpieczeństwie inwazyjnej CFT u kobiet w diagnostyce CMD(7). Wśród 293 kobiet z objawami bez obturacyjnej choroby wieńcowej, które przeszły testy, wystąpiły łącznie cztery zdarzenia niepożądane – z których dwa uznano za poważne: rozwarstwienie wieńcowe i epizod skurczu wieńcowego prowadzący do ostrego zawału mięśnia sercowego. W ciągu ponad 5-letniej obserwacji ogólny odsetek poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych w populacji wyniósł 8,2%. Badacze słusznie doszli do wniosku, że bezpośrednie ryzyko wykonania testu jest stosunkowo niskie w porównaniu z ogólną częstością zdarzeń w tej populacji. Ong i in. zgłaszają również niskie ryzyko badania funkcji wieńcowej za pomocą testu ACH u 124 pacjentów bez obturacyjnej CAD.(28) Nie wystąpiły poważne powikłania (np. zawał mięśnia sercowego, skurcz oporny na leczenie, utrzymujące się komorowe zaburzenia rytmu lub konieczność resuscytacji). Często obserwowano przemijający blok przedsionkowo-komorowy, który występował głównie podczas prowokacji RCA; zawsze ustępował w ciągu kilku sekund po zmniejszeniu szybkości wstrzyknięcia ACH, ze względu na krótki okres półtrwania ACH. Nie uwzględnimy testowania RCA w naszym protokole.

Z naszego doświadczenia klinicznego wynika, że ​​diltiazem łagodzi dusznicę bolesną u pacjentów z CMD. Aby uzasadnić zastosowanie tego środka w leczeniu CMD, konieczne jest udowodnienie jego wpływu na reaktywność wieńcową (oprócz wpływu na objawy). Diltiazem jest szeroko stosowany, tani i bezpieczny. Jego właściwości są obiecujące w odniesieniu do potencjału poprawy reaktywności naczyń wieńcowych.

Obsługa i przechowywanie danych i dokumentów:

Wygenerowane dane zostaną zaszyfrowane i utworzony zostanie osobny dziennik identyfikacji pacjenta. Klucz do kodu będzie dostępny tylko dla głównego badacza i oddelegowanych badaczy. Uzyskane zakodowane dane przypisane do eCRF będą dostępne wraz z hasłami dla zaangażowanych naukowców. Dane osobowe będą zgodne z holenderską ustawą o ochronie danych osobowych.

Monitorowanie i zapewnienie jakości:

Podczas badania ośrodki badawcze będą monitorowane w celu przeglądu postępów badania, zgodności badacza i pacjenta z wymaganiami protokołu klinicznego oraz wszelkich pojawiających się problemów. Wizyta monitorująca będzie obejmować: świadomą zgodę pacjenta, rekrutację i obserwację pacjenta, dokumentację SAE i raportowanie, dokumentację AE, przydział IMP, odpowiedzialność IMP i jakość danych. Szczegóły zostaną określone w planie monitoringu.