Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Werkzaamheid van Diltiazem om coronaire microvasculaire disfunctie te verbeteren: een gerandomiseerde klinische studie (EDIT-CMD)

29 maart 2023 bijgewerkt door: Radboud University Medical Center

Rationale: Tot 40% van de patiënten die een coronair angiogram ondergaan voor symptomen/tekenen van ischemie hebben geen obstructieve coronaire hartziekte (CAD). Bij ongeveer de helft van hen is het onderliggende mechanisme van cardiale ischemie coronaire microvasculaire disfunctie (CMD). Bij CMD wordt myocardischemie veroorzaakt door verminderde endotheliale en/of niet-endotheliale coronaire vasoreactiviteit, waardoor de coronaire microvasculatuur niet goed verwijdt of vasospastisch wordt. Onlangs gepubliceerde diagnostische criteria stellen dat om de diagnose te bevestigen, CMD-patiënten ofwel een verminderde coronaire stroomreserve (CFR), verhoogde microvasculaire weerstand (IMR) of tekenen van microvasculaire spasmen moeten hebben. Vandaar dat invasieve coronaire functietesten (CFT) worden beschouwd als de referentiestandaard voor een definitieve diagnose van CMD.

Patiënten met microvasculaire angina pectoris hebben vaak aanhoudende perioden van pijn op de borst, wat leidt tot frequente eerste hulpbezoeken en heropnames in het ziekenhuis met bijbehorende hoge kosten voor gezondheidszorg. Bovendien wordt CMD geassocieerd met een verslechterde cardiovasculaire prognose. Daarom is een adequate behandeling van het grootste belang. De huidige behandelingsopties zijn echter gebaseerd op een beperkt aantal kleine onderzoeken, waarvan de meeste niet placebogecontroleerd waren. Op basis van eerdere studies en onze klinische ervaring zijn we van mening dat diltiazem, een calciumantagonist (CCB), de microvasculaire functie van de kransslagaders zou kunnen verbeteren bij patiënten met CMD.

Doel: Ons primaire doel is om het effect van diltiazem op de coronaire microvasculaire functie te beoordelen, zoals beoordeeld door CFT bij symptomatische patiënten met CMD. Ons secundaire doel is om het effect van diltiazem op de individuele coronaire functieparameters te beoordelen.

Onderzoeksopzet: Dit is een klinisch, multicenter, gerandomiseerd, met een verhouding van 1:1, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. Patiënten met chronische angina zonder obstructieve CAD zullen worden gescreend voor deelname aan het onderzoek. In aanmerking komende patiënten zullen om geïnformeerde toestemming worden gevraagd, waarna het screeningsbezoek zal plaatsvinden. Binnen 8 weken na screening ondergaan ze CFT met de beoordeling van de coronaire stroomreserve (CFR), index van microcirculatieweerstand (IMR) en coronaire spasmen.

  • Interventie-arm: als CFT ofwel een CFR ≤ 2,0, een IMR ≥ 25 en/of coronaire spasmen vertoont, gaat de patiënt verder in de interventie-arm van de studie en wordt hij gedurende 6 weken gerandomiseerd naar behandeling met diltiazem of placebo. Na 6 weken wordt een CFT herhaald en wordt de behandeling met diltiazem/placebo stopgezet. Follow-up vindt plaats na 6 weken behandeling en 1 jaar en 5 jaar na stopzetting van de behandeling.
  • Registratie-arm: Als de CFT bij aanvang geen tekenen van vasculaire disfunctie vertoont, zullen patiënten in de registratie-arm van het onderzoek terechtkomen. Deze patiënten krijgen geen studiemedicatie. Follow-up zal worden verkregen na 1 jaar en 5 jaar.

Studiepopulatie: volwassen patiënten met chronische angina zonder obstructieve CAD zullen worden gescreend voor deelname. Zij zullen worden geworven vanuit de polikliniek van de afdeling cardiologie van de deelnemende sites. Patiënten met contra-indicaties voor coronaire functietesten (met gebruik van adenosine en acetylcholine) en/of behandeling met diltiazem (d.w.z. ernstige AV-geleidingsvertraging, overgevoeligheid, verminderde linkerventrikelfunctie) komen niet in aanmerking.

Interventie: Na het vaststellen van een abnormale coronaire vasculaire functie, zal een 6 weken durende behandeling met diltiazem 120-360 mg of placebo op een dubbelblinde manier worden gestart. Indien mogelijk zal elke twee weken een dosistitratie worden uitgevoerd, onder begeleiding van de tolerantie van de patiënt (duizeligheid, beenoedeem, enz.), bloeddruk en hartslag.

Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten: het percentage patiënten met een succesvolle behandeling met diltiazem, gedefinieerd als normalisatie van ten minste één abnormale parameter en geen van de normale parameters wordt abnormaal. Een normale IMR wordt gespecificeerd als IMR < 25, een normale CFR is een CFR > 2 en een normale acetylcholinetest wordt gespecificeerd als een test zonder ECG-afwijkingen en zonder tekenen van spasmen bij dezelfde dosis acetylcholine die bij baseline werd gebruikt. De belangrijkste secundaire eindpunten zijn de verandering in de individuele parameters van de coronaire functie.

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgebondenheid: De ruime ervaring met diltiazem en het gunstige veiligheidsprofiel in combinatie met de korte duur van de behandeling maken het behandelrisico laag voor deelnemers. Met betrekking tot de studieprocedure tonen verschillende rapporten aan dat CFT een veilige procedure is met ernstige complicaties (overlijden, myocardinfarct, enz.) variërend van 0 tot 0,7%. De eerste CFT is klinisch geïndiceerd door de behandelend arts. De tweede CFT brengt een extra risico met zich mee voor de deelnemers aan de interventiearm. Wij zijn echter van mening dat het essentieel is om het effect van diltiazem op de coronaire functie te onderzoeken om het gebruik ervan bij CMD-patiënten te rechtvaardigen.

Studie Overzicht

Toestand

Actief, niet wervend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Hoofddoel:

Om het effect van diltiazem op de coronaire microvasculaire functie te beoordelen bij patiënten met chronische angina pectoris en bewijs van coronaire microvasculaire disfunctie.

Secundaire doelstellingen:

Om het effect van 6 weken behandeling met diltiazem op de individuele coronaire functieparameters te beoordelen bij patiënten met coronaire microvasculaire disfunctie.

Veiligheidsdoelstelling:

Om de veiligheid van coronaire functietesten te beoordelen bij patiënten met chronische angina pectoris bij afwezigheid van obstructieve CAD.

Om de veiligheid van behandeling met diltiazem te beoordelen bij patiënten met coronaire microvasculaire disfunctie.

Verkennende doelstellingen:

Om het effect van 6 weken behandeling met diltiazem op de frequentie en ernst van angina pectoris te beoordelen bij patiënten met coronaire microvasculaire disfunctie.

Om het verschil te beoordelen in ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) bij symptomatische patiënten met en zonder coronaire microvasculaire disfunctie na 1 en 5 jaar follow-up.

Berekening van de steekproefomvang:

Er zijn weinig gegevens beschikbaar over het effect van oraal diltiazem op coronaire niet-endotheelafhankelijke en endotheelafhankelijke vasoreactiviteit.

Het effect van CCB's op niet-endotheelafhankelijke vasoreactiviteit: een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie toont aan dat orale behandeling met diltiazem de TIMI-frametelling bij herhaalde coronaire angiografie verbetert (1) In de huidige praktijk hebben CFR- en IMR-kwantitatieve metingen de TIMI-frametelling vervangen. Een ander niet-placebogecontroleerd onderzoek laat een verbetering zien van de CFR gemeten met echocardiografie bij CMD-patiënten die werden behandeld met 90 mg diltiazem.(2) Het effect van CCB's op endotheelafhankelijke vasoreactiviteit: patiënten die worden behandeld met ultralangwerkende CCB's (d.w.z. amlodipine) vertonen minder vasoconstrictie bij aanvang van coronaire angiografie en hebben een lager percentage positieve acetylcholineprovocatietests in vergelijking met patiënten die dat niet doen (41% versus 64%) als ze alle CCB's 48 uur vóór de procedure stoppen. (3) We vinden een slagingspercentage van 25% van de behandeling met diltiazem klinisch relevant. Op basis van de eerdere literatuur wordt verwacht dat een dergelijk behandelingseffect haalbaar is. We verwachten een slagingspercentage van 30% bij de patiënten die met diltiazem worden behandeld, vergeleken met een slagingspercentage van 5% bij degenen die met placebo worden behandeld. Om dit verschil met een type I-foutpercentage van 5% en een type II-foutpercentage van 80% te detecteren, hebben we in totaal 72 proefpersonen (36 in elke groep) in het onderzoek nodig. Op basis van eerder onderzoek (2, 3) schatten we dat ten minste 60% van de gescreende patiënten een abnormale coronaire reactiviteitstest zal hebben. We schatten dat 15% van de gerandomiseerde patiënten tijdens de behandelingsfase zal stoppen met het IMP vanwege bijwerkingen van diltiazem (gastro-intestinale bijwerkingen, perifeer oedeem, zie rubriek 6.4) of het niet kunnen ondergaan van de tweede coronaire reactiviteitstest. Daarom moeten in totaal 142 patiënten worden gescreend om de beoogde steekproefomvang van 72 patiënten te bereiken die het onderzoeksprotocol voltooien, zoals weergegeven in figuur 2.

Een tussentijdse analyse op futiliteit zal worden uitgevoerd wanneer de helft van de patiënten in beide armen is gerekruteerd. De grens voor futiliteitsoverweging zal een conditioneel vermogen van <20% zijn onder de alternatieve hypothese (4). Bij een voorwaardelijk vermogen van <20% onder de aanname van het oorspronkelijke ontwerpeffect, een enkele beoordeling van futiliteit wanneer de helft van de patiënten in beide armen is gerekruteerd, verwachten we een zeer beperkte inflatie van het type II-foutpercentage. (5, 6)

Statistische analyse:

Om patiëntkenmerken samen te vatten, worden continue variabelen met een Gaussiaanse verdeling uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) en continue variabelen met een niet-Gaussiaanse verdeling als mediaan ± interkwartielbereik (IQR). Categorische variabelen worden samengevat met aantal (percentage).

Analysepopulaties:

De volledige analysepopulatie zal bestaan ​​uit alle patiënten die geïnformeerde toestemming hebben ondertekend van zowel de interventie-arm als de registratie-arm.

Alle patiënten die deelnemen aan de interventie-arm van het onderzoek en willekeurig worden toegewezen aan de behandelings- of placebogroep, zullen worden opgenomen in de primaire analyse van de werkzaamheid (intention-to-treat treat-analyse, ITT).

In een ondersteunende analyse zal de Per Protocol (PP)-groep bestaan ​​uit alle patiënten van de ITT-groep zonder grote protocolschendingen. Belangrijke protocolschendingen zijn:

  • Er wordt niet voldaan aan de in- of uitsluitingscriteria
  • Onvoldoende geïnformeerde toestemming
  • Ernstige niet-naleving van het IMP: een medicijnnaleving < 80%
  • Ontbrekende gegevens: proefpersoon die primaire uitkomstgegevens mist van de eerste en/of tweede CFT (resultaten van acetylcholinetesten, CFR- en IMR-gegevens).

De veiligheidspopulatie is de as-behandelde populatie, die zal bestaan ​​uit alle patiënten uit de interventiegroep die ten minste één dosis proefmedicatie hebben gehad.

Data Safety Monitoring Board (DSMB):

Er wordt een DSMB gevormd voor twee analyses: één tussentijdse controle nadat de helft van de patiënten (zoals berekend in de oorspronkelijke poweranalyse) bezoek 104 (de tweede coronaire reactiviteitstest) heeft voltooid, en één analyse nadat alle 72 patiënten bezoek 104 hebben voltooid. De volledige procedure staat beschreven in het DSMB Charter.

De DSMB zou verantwoordelijk zijn voor de uitvoering van de tussentijdse analyse en voor het doen van aanbevelingen aan het directiecomité op basis van een duidelijk omschreven schriftelijk charter. Het doel van de tussentijdse analyse is het volgende te beoordelen:

  • Veiligheidskwestie: is er enig verschil in het veiligheidsprofiel tussen behandelingsgroepen? Zo ja, houden deze verband met medicijntoediening?
  • Futiliteit: is het onwaarschijnlijk dat een relevant behandelingsverschil zal worden aangetoond?
  • Werkzaamheid: laten de gegevens een duidelijke werkzaamheid van diltiazem zien in vergelijking met placebo?
  • Zijn er nog andere opmerkingen in de verzamelde gegevens die aan de sponsor moeten worden meegedeeld? Het (de) advies(en) van de DSMB wordt/worden verzonden naar de sponsor van het onderzoek. Mocht de sponsor besluiten het advies van de DSMB niet volledig uit te voeren, dan stuurt de sponsor het advies naar de beoordelende METC, inclusief een onderbouwing waarom (een deel van) het advies van de DSMB niet wordt opgevolgd.

Verordening verklaring:

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met ethische principes die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki en in overeenstemming zijn met ICH/GCP en in overeenstemming met de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) en andere richtlijnen, voorschriften en wetten

Werving en toestemming:

De hoofdonderzoeker(s) zullen:

  • Zorg ervoor dat elke patiënt volledige en adequate mondelinge en schriftelijke informatie krijgt over de aard, het doel, de mogelijke risico's en voordelen van het onderzoek.
  • Zorg ervoor dat elke patiënt op de hoogte wordt gebracht dat hij op elk moment kan stoppen met het onderzoek.
  • Zorg ervoor dat elke patiënt de gelegenheid krijgt om vragen te stellen en tijd krijgt om de verstrekte informatie te overwegen.
  • Zorg ervoor dat elke patiënt een ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming geeft voordat een procedure specifiek voor het onderzoek wordt uitgevoerd.
  • Zorg ervoor dat de originele, ondertekende Informed Consent Form(s) is/worden opgeslagen in het Investigator's Study File.
  • Zorg ervoor dat een kopie van het ondertekende formulier voor geïnformeerde toestemming aan de patiënt wordt gegeven.
  • Zorg ervoor dat alle stimulansen voor patiënten die deelnemen aan het onderzoek, evenals alle voorzieningen voor patiënten die schade ondervinden als gevolg van deelname aan het onderzoek, worden beschreven in het formulier voor geïnformeerde toestemming dat is goedgekeurd door een ethische commissie.

Patiënten met angina zonder obstructieve CAD zullen worden gescreend voor deelname aan het onderzoek volgens de inclusiecriteria en exclusiecriteria. De meeste van deze patiënten zullen worden geïdentificeerd op de wachtlijst voor een CFT. Patiënten komen alleen in aanmerking als de behandelend arts al met de patiënt heeft afgesproken om een ​​CFT uit te voeren voor zijn/haar angina pectoris. Nadat de patiënt heeft ingestemd om geïnformeerd te worden over de studie, zal hij/zij gecontacteerd worden door een van de leden van het onderzoeksteam en zal hij/zij de patiënteninformatie ontvangen. Bij voorkeur wordt een face-to-face voorlichtingsbezoek gepland 1-2 weken nadat de patiëntenvoorlichting is verstrekt (maar vóór de coronaire reactiviteitstest). Het alternatief is een telefonisch bezoek om de patiënteninformatie toe te lichten. Pas nadat de patiënt goed is geïnformeerd, alle vragen zijn beantwoord en hij/zij akkoord gaat met deelname, wordt het screeningsbezoek gepland waar het toestemmingsformulier wordt ondertekend. Als de patiënt niet wil deelnemen aan het onderzoek, vindt de coronaire reactiviteitstest alsnog plaats.

Beoordeling van baten en risico's, verbondenheid met de groep:

Het is essentieel om alleen patiënten op te nemen met correct gediagnosticeerde CMD-patiënten zonder huidige obstructieve CAD en een abnormale coronaire reactiviteit. Om zowel endotheelafhankelijke als endotheelonafhankelijke coronaire vasoreactiviteit te beoordelen, is invasieve CFT momenteel de enige diagnostische optie.

Wei et al. rapporteren over de veiligheid van invasieve CFT bij vrouwen om CMD te diagnosticeren.(7) Onder 293 symptomatische vrouwen zonder obstructieve CAD die werden getest, deden zich in totaal vier bijwerkingen voor - waarvan er twee als ernstig werden beschouwd: een coronaire dissectie en een episode van coronaire spasmen die leidden tot een acuut myocardinfarct. In de loop van een follow-up van meer dan 5 jaar was het totale percentage ernstige nadelige cardiale gebeurtenissen in de populatie 8,2%. De onderzoekers concluderen terecht dat het onmiddellijke risico van testen relatief laag is in vergelijking met het totale aantal voorvallen in deze populatie. Ong et al. rapporteer ook een laag risico op coronaire functietesten met behulp van ACH-testen bij 124 patiënten zonder obstructieve CAD.(28) Er waren geen ernstige complicaties (bijv. myocardinfarct, refractaire spasmen, aanhoudende ventriculaire aritmieën of behoefte aan reanimatie). Voorbijgaand atrioventriculair blok werd vaak waargenomen en trad meestal op tijdens provocatie van de RCA; het verdween altijd binnen enkele seconden na het verminderen van de snelheid van de ACH-injectie, vanwege de korte halfwaardetijd van ACH. We zullen het testen van de RCA niet opnemen in ons protocol.

In onze klinische ervaring verlicht diltiazem angina pectoris bij patiënten met CMD. Om het gebruik van dit middel bij de behandeling van CMD te rechtvaardigen, is het essentieel om het effect ervan op de coronaire reactiviteit te bewijzen (naast het effect op de symptomen). Diltiazem wordt veel gebruikt, goedkoop en veilig. De eigenschappen zijn veelbelovend met betrekking tot het potentieel om de coronaire vasoreactiviteit te verbeteren.

Behandeling en opslag van gegevens en documenten:

De gegenereerde gegevens worden gecodeerd en er wordt een apart patiëntidentificatielogboek aangemaakt. De sleutel tot de code is alleen beschikbaar voor de hoofdonderzoeker en gedelegeerde onderzoekers. De verworven gecodeerde gegevens die in de eCRF worden geïmputeerd, zullen met wachtwoorden toegankelijk zijn voor de betrokken onderzoekers. Persoonsgegevens zullen voldoen aan de Wet bescherming persoonsgegevens.

Bewaking en kwaliteitsborging:

Tijdens de studie zullen de onderzoekslocaties worden gecontroleerd om de voortgang van de studie, de naleving door de onderzoeker en de patiënt van de vereisten van het klinische protocol en eventuele opkomende problemen te beoordelen. Het monitorbezoek omvat: geïnformeerde toestemming van de patiënt, werving en follow-up van patiënten, SAE-documentatie en -rapportage, AE-documentatie, IMP-toewijzing, IMP-verantwoording en kwaliteit van de gegevens. Details worden vastgelegd in een monitoringsplan.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

85

Fase

  • Fase 3

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Nederland
      • Eindhoven, Nederland
        • Catharina Hospital
      • Rotterdam, Nederland
        • Maasstad Hospital
    • Gelderland
      • Nijmegen, Gelderland, Nederland, 6525 GA
        • Radboud University Medical Center

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Patiënten met chronische angina, gedefinieerd als symptomen van angina minstens 2 keer per week ondanks medische therapie gedurende de laatste 3 maanden.

  • Geen tekenen van obstructieve coronaire hartziekte (CAD), gedocumenteerd binnen 5 jaar* vóór opname door een van de volgende modaliteiten:

    • Patiënten met niet-obstructieve (< 50% stenose) kransslagaders, of patiënten met een of meer intermediaire stenoses (tussen 50 en 70%) met gedocumenteerde FFR > 0,80 of iFR > 0,89 op angiogram.
    • Coronaire computertomografie-angiografie (CCTA) met het vinden van niet-obstructieve kransslagaders

  • Baseline coronaire functietesten met ten minste een van de volgende:

    1. CFR ≤ 2,0
    2. IMR ≥ 25
    3. Abnormale acetylcholinetest gedefinieerd als de aanwezigheid van (herkenbare) angina pectoris, ischemische ECG-afwijkingen met of zonder epicardiale spasmen.
  • Getekende schriftelijke geïnformeerde toestemming * Opmerking: in gevallen van klinisch vermoede progressie van atherosclerose volgens de onderzoeker, moet meer hedendaags (d.w.z. 6 maanden) bewijs worden verstrekt.

Uitsluitingscriteria:

  • Andere oorzaak van angina pectoris die door de behandelend arts zeer waarschijnlijk wordt geacht.
  • Actief gebruik van calciumkanaalblokkers of enig gebruik van calciumkanaalblokkers in de afgelopen twee weken of bekende intolerantie voor niet-dihydropyridine calciumkanaalblokkers.
  • Linkerventrikelejectiefractie < 50%.
  • Recente PCI in de afgelopen 3 maanden.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van coronaire bypassoperatie (CABG).
  • Chirurgisch ongecorrigeerde significante congenitale of hartklepaandoening, cardiomyopathie of myocarditis.
  • Significante nierfunctiestoornis (eGFR < 30).
  • Significante leverfunctiestoornis (voorgeschiedenis of cirrose of abnormaal serum ALAT of ASAT 3 maal hoger dan de bovengrens van normaal).
  • Zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die van plan zijn binnen de komende 3 maanden zwanger te worden.
  • Eerdere niet-cardiale ziekte met een geschatte levensverwachting < 1 jaar.

  • Contra-indicatie voor coronairfunctieonderzoek:

    1. Contra-indicatie of bekende overgevoeligheid voor adenosine.
    2. Contra-indicatie of bekende overgevoeligheid voor acetylcholine.
    3. Doorlopende behandeling met dipyridamol.
  • Contra-indicatie voor behandeling met CCB: tweede- of derdegraads AV-blok, disfunctie van de sinusknoop, bradycardie (hartslag < 50 slagen/minuut) en/of potentieel gevaarlijke interactie als gevolg van het gebruik van een ander CYP3A4-substraat naar de mening van de onderzoeker.
  • Symptomatische hypotensie of systolische bloeddruk < 100 mmHg bij screeningbezoek bij 2 opeenvolgende metingen.
  • Voorgeschiedenis van ziekenhuisopname voor astma en/of huidig ​​gebruik van ≥ 2 soorten longmedicatie voor astma en/of ernstige COPD met FEV1 < 50% van voorspeld.
  • Deelname aan een andere klinische studie met een IMP binnen één maand voorafgaand aan inschrijving.
  • Onvermogen van de patiënt, naar de mening van de onderzoeker, om studiemedicatie, procedures en/of follow-up te begrijpen en/of na te leven OF om het even welke omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ertoe kunnen brengen de studie niet af te ronden .
  • Kan geen geïnformeerde toestemming geven (d.w.z. wegens taalbarrière).

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Verviervoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Diltiazem
Bij tekenen van vasculaire disfunctie met de coronaire functietest.
Geneesmiddel: Diltiazemhydrochloride

Diltiazemhydrochloride is een influxremmer van calciumionen (langzame kanaalblokker of calciumantagonist). Het is een wit tot gebroken wit kristallijn poeder met een bittere smaak. Het is vrij oplosbaar in water, methanol en chloroform. Het heeft een molecuulgewicht van 450,98.

Het biedt zijn therapeutische effecten door de instroom van calciumionen in vasculaire gladde en hartspiercellen tijdens membraandepolarisatie te blokkeren. De afname van intracellulair calcium veroorzaakt ontspanning van gladde spiercellen en cardiale myocyten door remming van actine-myosine-interacties. Vasodilatatie resulteert vervolgens in een verminderde perifere vasculaire weerstand. Het antihypertensieve effect van diltiazem bij hypertensiva is groter dan bij normotensiva.

Diltiazem is geregistreerd voor de behandeling van hypertensie, hartslagcontrole bij supraventriculaire tachycardie, chronische stabiele angina pectoris en angina pectoris als gevolg van coronaire arteriële spasmen.

Andere namen:
  • Moleculaire formule: C22H26N2S.HCl
  • Diltiazem HCl retard 120 mg, tabletten met verlengde afgifte
  • CAS 33286-22-5
  • Chemisch gezien is diltiazemhydrochloride het hydrochloridezout van (2S, 3S)-5-(2-Dimethylaminoethyl)-2, 3, 4,5-tetrahydro-2-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-1,5-benzothiazepin- 3-yl-acetaat
Placebo-vergelijker: Placebo
Bij tekenen van vasculaire disfunctie met de coronaire functietest.
Geneesmiddel: Placebo
Bijpassende placebo-capsules, gegeven QD per oraal gebruik. Placebo-capsules worden op dezelfde manier gebruikt met dezelfde dosistitratie.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Het percentage patiënten met een succesvolle behandeling met diltiazem, gedefinieerd als normalisatie van ten minste één abnormale parameter en geen van de normale parameters wordt abnormaal.
Tijdsspanne: 6 weken
Een normale IMR wordt gespecificeerd als IMR < 25, een normale CFR is een CFR > 2 en een normale acetylcholinetest wordt gespecificeerd als een test zonder spasmen, zonder ischemische ECG-afwijkingen en zonder (herkenbare) angina pectoris bij dezelfde dosis acetylcholine die bij baseline werd gebruikt.
6 weken

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering in index van microvasculaire weerstand (IMR)
Tijdsspanne: 6 weken
de delta tussen de 1e en 2e coronaire functietest
6 weken
Verandering in coronaire stroomreserve (CFR)
Tijdsspanne: 6 weken
de delta tussen de 1e en 2e coronaire functietest
6 weken
Verandering in Acetylcholine-testparameters
Tijdsspanne: 6 weken
Dit wordt gedefinieerd als het verschil tussen de dosis acetylcholine waarbij de baseline-CFT tekenen van spasme vertoonde, vergeleken met de dosis bij de tweede CFT. Dit zal worden vergeleken tussen de behandeling en de placebogroep met behulp van een multinominale logistische regressie. Voor deze analyse wordt de werkzaamheidspopulatie gebruikt.
6 weken
Verandering in absolute flowparameters - flow (Q) (ml/min)
Tijdsspanne: 6 weken
Deze worden afgeleid door de uitkomst van de tweede CFT af te trekken van de uitkomst van de eerste CFT. Om de verandering in CFT-parameters tussen de behandeling en de placebogroep te vergelijken, zullen we een Independent Sample T-test gebruiken. Bonferroni-correctie wordt toegepast om rekening te houden met meerdere testen. Voor deze analyse wordt de werkzaamheidspopulatie gebruikt.
6 weken
Verandering in absolute stroomparameters - Weerstand (R)
Tijdsspanne: 6 weken
Deze worden afgeleid door de uitkomst van de tweede CFT af te trekken van de uitkomst van de eerste CFT. Om de verandering in CFT-parameters tussen de behandeling en de placebogroep te vergelijken, zullen we een Independent Sample T-test gebruiken. Bonferroni-correctie wordt toegepast om rekening te houden met meerdere testen. Voor deze analyse wordt de werkzaamheidspopulatie gebruikt.
6 weken

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Veiligheid eindpunten
Tijdsspanne: 6 weken
Het optreden van complicaties gerelateerd aan de coronaire angiografie en/of CFT zal worden verzameld, evenals bijwerkingen gerelateerd aan het IMP.
6 weken
Opvolging (MACE)
Tijdsspanne: 5 jaar
Aantal ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) na 1 en 5 jaar follow-up. MACE wordt gedefinieerd als niet-fatale beroerte, niet-fataal myocardinfarct, cardiovasculair overlijden, overlijden door alle oorzaken, ziekenhuisopname wegens hartfalen.
5 jaar
Verandering in anginafrequentierapportage in het patiëntendagboek
Tijdsspanne: 5 jaar
Verandering in door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten (PRO's). Deze worden afgeleid door de uitkomst van de PRO's van bezoek 104 af te trekken van die van bezoek 1. Voor deze analyse wordt de werkzaamheidspopulatie gebruikt. Om de verandering in PRO's tussen de behandelingsgroep en de placebogroep te vergelijken, gebruiken we een Independent Sample T-test.
5 jaar
Verandering in de Seattle Angina Questionnaire (SAQ)
Tijdsspanne: 5 jaar
Verandering in door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten (PRO's). Deze worden afgeleid door de uitkomst van de PRO's van bezoek 104 af te trekken van die van bezoek 1. Voor deze analyse wordt de werkzaamheidspopulatie gebruikt. Om de verandering in PRO's tussen de behandelingsgroep en de placebogroep te vergelijken, gebruiken we een Independent Sample T-test.
5 jaar
Verandering in RAND-36-scores
Tijdsspanne: 5 jaar
Verandering in door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten (PRO's). Deze worden afgeleid door de uitkomst van de PRO's van bezoek 104 af te trekken van die van bezoek 1. Voor deze analyse wordt de werkzaamheidspopulatie gebruikt. Om de verandering in PRO's tussen de behandelingsgroep en de placebogroep te vergelijken, gebruiken we een Independent Sample T-test.
5 jaar
Verandering in angina CCS-classificatie
Tijdsspanne: 5 jaar
Verandering in door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten (PRO's). Deze worden afgeleid door de uitkomst van de PRO's van bezoek 104 af te trekken van die van bezoek 1. Voor deze analyse wordt de werkzaamheidspopulatie gebruikt. Om de verandering in PRO's tussen de behandelingsgroep en de placebogroep te vergelijken, gebruiken we een Independent Sample T-test.
5 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Radboud University Medical Center

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

25 oktober 2019

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 juli 2026

Studie voltooiing (Verwacht)

1 december 2026

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

18 februari 2021

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

25 februari 2021

Eerst geplaatst (Werkelijk)

2 maart 2021

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

30 maart 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

29 maart 2023

Laatst geverifieerd

1 oktober 2022

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • NL67497.091.19
  • 2018-003518-41 (EudraCT-nummer)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Ja

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren