Effekten af ​​Diltiazem til at forbedre koronar mikrovaskulær dysfunktion: et randomiseret klinisk forsøg (EDIT-CMD)

Primært mål:

At vurdere effekten af ​​diltiazem på koronar mikrovaskulær funktion hos patienter med kronisk angina og tegn på koronar mikrovaskulær dysfunktion.

Sekundære mål:

At vurdere effekten af ​​6 ugers behandling med diltiazem på de individuelle koronarfunktionsparametre hos patienter med koronar mikrovaskulær dysfunktion.

Sikkerhedsmål:

At vurdere sikkerheden ved koronarfunktionstestning hos patienter med kronisk angina i fravær af obstruktiv CAD.

At vurdere sikkerheden ved behandling med diltiazem hos patienter med koronar mikrovaskulær dysfunktion.

Udforskende mål:

At vurdere effekten af ​​6 ugers behandling med diltiazem på angina frekvens og sværhedsgrad hos patienter med koronar mikrovaskulær dysfunktion.

At vurdere forskellen i alvorlige kardiovaskulære hændelser (MACE) hos symptomatiske patienter med og uden koronar mikrovaskulær dysfunktion ved 1 og 5 års opfølgning.

Beregning af prøvestørrelse:

Der er få data tilgængelige om effekten af ​​oral diltiazem på koronar ikke-endotelafhængig og endotelafhængig vasoreaktivitet.

Effekten af ​​CCB'er på ikke-endotelafhængig vasoreaktivitet: Et randomiseret placebokontrolleret studie viser oral behandling med diltiazem forbedrer TIMI-rammetællingen på gentagen koronar angiografi (1) I nuværende praksis har CFR- og IMR-kvantitative målinger erstattet TIMI-rammetællingen. En anden ikke-placebokontrolleret undersøgelse viser en forbedring af ekkokardiografi-målt CFR hos CMD-patienter behandlet med 90 mg diltiazem.(2) Effekten af ​​CCB'er på endotelafhængig vasoreaktivitet: patienter, der behandles med ultralangtidsvirkende CCB'er (dvs. amlodipin) viser mindre vasokonstriktion ved baseline koronar angiografi og har en lavere frekvens af positiv acetylcholin provokationstest sammenlignet med patienter, der ikke gør det (41 % vs. 64 %), hvis alle stopper alle CCB'er 48 timer før proceduren. (3) Vi finder en succesrate på 25 % af behandling med diltiazem klinisk relevant. Baseret på den tidligere litteratur, forventes den slags behandlingseffekt at være mulig, og vi forventer en succesrate på 30% hos patienter behandlet med diltiazem sammenlignet med en succesrate på 5% hos dem, der behandles med placebo. For at opdage denne forskel med type I fejlrate på 5 % og type II fejlrate på 80 % har vi brug for i alt 72 forsøgspersoner (36 i hver gruppe) i undersøgelsen. Baseret på tidligere forskning (2, 3) vurderer vi, at mindst 60 % af de screenede patienter vil have en unormal koronar reaktivitetstest. Vi anslår, at 15 % af de randomiserede patienter vil seponere IMP i behandlingsfasen på grund af bivirkninger af diltiazem (gastrointestinale bivirkninger, perifert ødem, se pkt. 6.4) eller manglende evne til at gennemgå den anden koronar reaktivitetstest. Derfor skal i alt 142 patienter screenes for at nå den tilsigtede stikprøvestørrelse på 72 patienter, der fuldfører undersøgelsesprotokollen, som vist i figur 2.

En interimsanalyse vil blive udført for nytteløshed, når halvdelen af ​​patienterne er blevet rekrutteret i begge arme. Grænsen for futilitetsbetragtning vil være en betinget magt på <20% under den alternative hypotese (4). Ved betinget styrke på <20 % under den oprindelige designeffektantagelse, en enkelt vurdering af nytteløshed, når halvdelen af ​​patienterne er blevet rekrutteret i begge arme, forventer vi meget begrænset inflation i type II fejlrate. (5, 6)

Statistisk analyse:

For at opsummere patientkarakteristika vil kontinuerte variable med en Gaussisk fordeling blive udtrykt som middel ± standardafvigelse (SD), og kontinuerte variable med en ikke-Gaussisk fordeling som median ± interkvartilområde (IQR). Kategoriske variable vil blive opsummeret med antal (procent).

Analysepopulationer:

Den fulde analysepopulation vil bestå af alle patienter, der har underskrevet informeret samtykke fra både interventionsarmen og registreringsarmen.

Alle patienter, der er inkluderet i undersøgelsens interventionsarm og er tilfældigt allokeret til behandling eller placebogruppe, vil blive inkluderet i den primære analyse af effekt (intention-to-treat treat-analyse, ITT).

I en understøttende analyse vil Per Protocol (PP) gruppen bestå af alle patienter fra ITT-gruppen uden større protokolbrud. Vigtigste protokolbrud er:

• In- eller eksklusionskriterier er ikke opfyldt
• Utilstrækkeligt informeret samtykke
• Alvorlig manglende overholdelse af IMP: en lægemiddeloverholdelse < 80 %
• Manglende data: forsøgsperson, der savner primære udfaldsdata fra den første og/eller anden CFT (acetylcholin-testresultat, CFR- og IMR-data).

Sikkerhedspopulationen vil være den behandlede population, som vil bestå af alle patienter fra interventionsgruppen, som havde mindst én dosis af forsøgsmedicin.

Data Safety Monitoring Board (DSMB):

En DSMB vil blive dannet for to analyser: et midlertidigt eftersyn, efter at halvdelen af ​​patienterne (som beregnet i den oprindelige effektanalyse) gennemførte besøg 104 (den anden koronarreaktivitetstest), og en analyse, efter at alle 72 patienter gennemførte besøg 104. Den fulde procedure er beskrevet i DSMB-chartret.

DSMB vil være ansvarlig for udførelsen af ​​den foreløbige analyse og for at komme med anbefalinger til forretningsudvalget baseret på et klart defineret skriftligt charter. Formålet med den foreløbige analyse vil være at vurdere følgende:

• Sikkerhedsproblem: er der nogen forskel i sikkerhedsprofilen mellem behandlingsgrupper? Hvis ja, er disse forbundet med lægemiddeladministration?
• Forgæves: er det usandsynligt, at der vil blive påvist en relevant behandlingsforskel?
• Effektivitet: viser dataene en åbenlys effekt af diltiazem sammenlignet med placebo?
• Er der andre observationer i de akkumulerede data, som bør kommunikeres til sponsoren? Rådene fra DSMB vil blive sendt til sponsoren af ​​undersøgelsen. Hvis sponsoren beslutter sig for ikke at implementere rådgivningen fra DSMB fuldt ud, sender sponsoren rådgivningen til den gennemgående METC, herunder en note for at underbygge, hvorfor (en del af) rådgivningen fra DSMB ikke vil blive fulgt.

Forskriftserklæring:

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med etiske principper, der har deres oprindelse i Helsinki-erklæringen og er i overensstemmelse med ICH/GCP og i overensstemmelse med loven om medicinsk forskning involverer mennesker (WMO) og andre retningslinjer, regler og love

Rekruttering og samtykke:

Hovedefterforskeren(e) vil:

• Sørg for, at hver patient får fuldstændig og fyldestgørende mundtlig og skriftlig information om undersøgelsens art, formål, mulige risiko og fordele.
• Sørg for, at hver patient får besked om, at de til enhver tid frit kan afbryde undersøgelsen.
• Sørg for, at hver patient får mulighed for at stille spørgsmål og få tid til at overveje de givne oplysninger.
• Sørg for, at hver patient giver underskrevet og dateret informeret samtykke, før der udføres en procedure specifikt til undersøgelsen.
• Sørg for, at den eller de originale, underskrevne formularer til informeret samtykke er gemt i efterforskerens undersøgelsesfil.
• Sørg for, at patienten får en kopi af den underskrevne formular til informeret samtykke.
• Sørg for, at eventuelle incitamenter for patienter, der deltager i undersøgelsen, samt eventuelle bestemmelser for patienter, der kommer til skade som følge af undersøgelsesdeltagelse, er beskrevet i den informerede samtykkeformular, der er godkendt af en etisk komité.

Patienter med angina i fravær af obstruktiv CAD vil blive screenet for deltagelse i undersøgelsen i henhold til inklusionskriterierne og eksklusionskriterierne. De fleste af disse patienter vil blive identificeret fra ventelisten til en CFT. Patienter vil kun være berettigede, hvis den behandlende læge allerede har aftalt med patienten at udføre en CFT for hans/hendes angina. Efter at patienten har accepteret at blive informeret om undersøgelsen, vil han/hun blive kontaktet af et af medlemmerne af undersøgelsesteamet og vil modtage patientinformationen. Fortrinsvis planlægges et ansigt-til-ansigt informationsbesøg 1-2 uger efter, at patientinformationen er givet (men før koronarreaktivitetstesten). Alternativet ville være et telefonbesøg for at forklare patientoplysningerne. Først efter at patienten er velinformeret, alle spørgsmål er besvaret og han/hun indvilliger i at deltage, planlægges screeningsbesøget, hvor samtykkeerklæringen underskrives. Hvis patienten ikke ønsker at deltage i undersøgelsen, vil koronarreaktivitetstesten stadig finde sted.

Vurdering af fordele og risici, grupperelaterede:

Det er vigtigt kun at inkludere patienter med korrekt diagnosticerede CMD-patienter uden aktuel obstruktiv CAD og en unormal koronar reaktivitet. For at vurdere både endotel-afhængig og endotel-uafhængig koronar vasoreaktivitet er invasiv CFT i øjeblikket den eneste diagnostiske mulighed.

Wei et al., rapport om sikkerheden ved invasiv CFT hos kvinder til diagnosticering af CMD.(7) Blandt 293 symptomatiske kvinder uden obstruktiv CAD, som gennemgik testning, forekom fire uønskede hændelser i alt - hvoraf to blev vurderet som alvorlige: en koronar dissektion og en episode med koronar spasmer, der førte til akut myokardieinfarkt. I løbet af > 5 års opfølgning var den samlede frekvens af alvorlige hjertehændelser i befolkningen 8,2 %. Efterforskerne konkluderer med rette, at den umiddelbare risiko ved test er relativt lav sammenlignet med den samlede hændelsesrate i denne population. Ong et al. rapporterer også lav risiko for koronarfunktionstest ved hjælp af ACH-test hos 124 patienter uden obstruktiv CAD.(28) Der var ingen alvorlige komplikationer (f.eks. myokardieinfarkt, refraktær spasmer, vedvarende ventrikulære arytmier eller behov for genoplivning). Forbigående atrioventrikulær blokering blev hyppigt observeret og forekom mest under provokation af RCA; det forsvandt altid inden for sekunder efter at have reduceret hastigheden af ​​ACH-injektionen på grund af ACH's korte halveringstid. Vi vil ikke inkludere test af RCA i vores protokol.

I vores kliniske erfaring lindrer diltiazem angina hos patienter med CMD. For at retfærdiggøre brugen af ​​dette middel i behandlingen af ​​CMD er det vigtigt at bevise dets virkning på koronar reaktivitet (udover dets virkning på symptomer). Diltiazem er meget brugt, billigt og sikkert. Dets egenskaber er lovende med hensyn til dets potentiale til at forbedre koronar vasoreaktivitet.

Håndtering og opbevaring af data og dokumenter:

De genererede data vil blive kodet, og en separat patientidentifikationslog vil blive oprettet. Nøglen til koden vil kun være tilgængelig for hovedefterforskeren og delegerede efterforskere. De erhvervede kodede data imputeret i eCRF vil være tilgængelige med adgangskoder for de involverede forskere. Personoplysninger vil overholde den hollandske lov om beskyttelse af personoplysninger.

Overvågning og kvalitetssikring:

I løbet af undersøgelsen vil undersøgelsesstederne blive overvåget for at gennemgå undersøgelsens fremskridt, investigator og patientens overholdelse af krav til kliniske protokol og eventuelle opståede problemer. Monitorbesøget vil omfatte: patientinformeret samtykke, patientrekruttering og -opfølgning, SAE-dokumentation og rapportering, AE-dokumentation, IMP-allokering, IMP-ansvarlighed og kvaliteten af ​​dataene. Detaljer vil blive specificeret i en overvågningsplan.