Eficácia do Diltiazem para Melhorar a Disfunção Microvascular Coronária: um Ensaio Clínico Randomizado (EDIT-CMD)

Objetivo primário:

Avaliar o efeito do diltiazem na função microvascular coronariana em pacientes com angina crônica e evidência de disfunção microvascular coronariana.

Objetivos Secundários:

Avaliar o efeito de 6 semanas de tratamento com diltiazem nos parâmetros individuais da função coronariana em pacientes com disfunção microvascular coronariana.

Objetivo de segurança:

Avaliar a segurança do teste de função coronariana em pacientes com angina crônica na ausência de DAC obstrutiva.

Avaliar a segurança do tratamento com diltiazem em pacientes com disfunção microvascular coronariana.

Objetivos exploratórios:

Avaliar o efeito de 6 semanas de tratamento com diltiazem na frequência e gravidade da angina em pacientes com disfunção microvascular coronariana.

Avaliar a diferença nos eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) em pacientes sintomáticos com e sem disfunção microvascular coronariana em 1 e 5 anos de acompanhamento.

Cálculo do tamanho da amostra:

Há poucos dados disponíveis sobre o efeito do diltiazem oral na vasorreatividade coronariana não dependente do endotélio e dependente do endotélio.

O efeito dos CCBs na vasorreatividade não dependente do endotélio: um estudo randomizado controlado por placebo mostra que o tratamento oral com diltiazem melhora a contagem de quadros TIMI na repetição da angiografia coronária (1) Na prática atual, as medições quantitativas de CFR e IMR substituíram a contagem de quadros TIMI. Outro estudo não controlado por placebo mostra uma melhora da CFR medida por ecocardiografia em pacientes com DMC tratados com 90mg de diltiazem.(2) O efeito dos BCCs na vasorreatividade dependente do endotélio: pacientes tratados com BCCs de ação ultralonga (i.e. amlodipina) mostram menos vasoconstrição na angiografia coronária basal e têm uma taxa mais baixa de teste de provocação de acetilcolina positivo em comparação com pacientes que não apresentam (41% vs. 64%) se todos interromperem todos os BCCs 48 horas antes do procedimento. (3) Encontramos uma taxa de sucesso de 25% do tratamento com diltiazem clinicamente relevante. Com base na literatura anterior, espera-se que esse tipo de efeito de tratamento seja viável. Prevemos uma taxa de sucesso de 30% nos pacientes tratados com diltiazem em comparação com uma taxa de sucesso de 5% naqueles tratados com placebo. Para detectar essa diferença com taxa de erro tipo I de 5% e taxa de erro tipo II de 80%, precisamos de um total de 72 indivíduos (36 em cada grupo) no estudo. Com base em pesquisas anteriores, (2, 3) estimamos que pelo menos 60% dos pacientes rastreados terão um teste de reatividade coronariana anormal. Estimamos que 15% dos doentes aleatorizados descontinuarão o IMP durante a fase de tratamento devido a efeitos secundários do diltiazem (efeitos secundários gastrointestinais, edema periférico, ver secção 6.4) ou incapacidade de realizar o segundo teste de reatividade coronária. Portanto, um total de 142 pacientes precisa ser triado para atingir o tamanho amostral pretendido de 72 pacientes que completam o protocolo do estudo, conforme mostrado na figura 2.

Uma análise interina será realizada quanto à futilidade quando metade dos pacientes tiver sido recrutada em ambos os braços. O limite para consideração de futilidade será um poder condicional de <20% sob a hipótese alternativa (4). Com poder condicional de <20% sob a suposição do efeito do projeto original, uma única avaliação de futilidade quando metade dos pacientes foi recrutada em ambos os braços, esperamos uma inflação muito limitada na taxa de erro tipo II. (5, 6)

Análise estatística:

Para resumir as características do paciente, variáveis ​​contínuas com distribuição gaussiana serão expressas como média ± desvio padrão (DP) e variáveis ​​contínuas com distribuição não gaussiana como mediana ± intervalo interquartílico (IQR). Variáveis ​​categóricas serão resumidas com número (porcentagem).

Populações de análise:

A população de análise completa consistirá em todos os pacientes que assinaram o consentimento informado tanto do braço de intervenção quanto do braço de registro.

Todos os pacientes inscritos no braço de intervenção do estudo e alocados aleatoriamente para tratamento ou grupo placebo serão incluídos na análise primária de eficácia (análise de tratamento por intenção de tratar, ITT).

Em uma análise de suporte, o grupo Per Protocol (PP) consistirá em todos os pacientes do grupo ITT sem grandes violações de protocolo. As principais violações de protocolo são:

• Os critérios de inclusão ou exclusão não são atendidos
• Consentimento informado inadequado
• Incumprimento grave do IMP: um cumprimento do medicamento < 80%
• Dados ausentes: sujeito que perdeu os dados do resultado primário do primeiro e/ou segundo CFT (resultado do teste de acetilcolina, dados CFR e IMR).

A população de segurança será a população tratada, que consistirá em todos os pacientes do grupo de intervenção que receberam pelo menos uma dose do medicamento experimental.

Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB):

Um DSMB será formado para duas análises: uma consulta interina após metade dos pacientes (conforme calculado na análise de poder original) concluir a visita 104 (o segundo teste de reatividade coronariana) e uma análise depois que todos os 72 pacientes concluírem a visita 104. O procedimento completo é descrito no Estatuto do DSMB.

O DSMB seria responsável pela execução da análise intermediária e por fazer recomendações ao comitê executivo com base em um estatuto escrito claramente definido. O objetivo da análise intermediária será avaliar o seguinte:

• Questão de segurança: existe alguma diferença no perfil de segurança entre os grupos de tratamento? Se sim, eles estão associados à administração de medicamentos?
• Futilidade: é improvável que uma diferença de tratamento relevante seja demonstrada?
• Eficácia: os dados mostram uma eficácia evidente do diltiazem em comparação com o placebo?
• Existem outras observações nos dados acumulados que devam ser comunicadas ao patrocinador? O(s) parecer(es) do DSMB será(ão) enviado(s) ao patrocinador do estudo. Caso o patrocinador decida não implementar totalmente o conselho do DSMB, o patrocinador enviará o conselho ao METC de revisão, incluindo uma nota para fundamentar por que (parte do) o conselho do DSMB não será seguido.

Declaração de regulamento:

O estudo será realizado de acordo com os princípios éticos que têm sua origem na Declaração de Helsinque e são consistentes com o ICH/GCP e de acordo com a Lei de Pesquisa Médica Envolvendo Seres Humanos (WMO) e outras diretrizes, regulamentos e leis

Recrutamento e consentimento:

O(s) Investigador(es) Principal(ais) irão:

• Certifique-se de que cada paciente receba informações orais e escritas completas e adequadas sobre a natureza, propósito, possível risco e benefício do estudo.
• Certifique-se de que cada paciente seja notificado de que está livre para interromper o estudo a qualquer momento.
• Certifique-se de que cada paciente tenha a oportunidade de fazer perguntas e tempo para considerar as informações fornecidas.
• Certifique-se de que cada paciente forneça consentimento informado assinado e datado antes de realizar qualquer procedimento especificamente para o estudo.
• Certifique-se de que o(s) Formulário(s) de Consentimento Livre e Esclarecido original e assinado(s) está(ão) armazenado(s) no Arquivo de Estudo do Investigador.
• Certifique-se de que uma cópia do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado seja entregue ao paciente.
• Certifique-se de que quaisquer incentivos para pacientes que participem do estudo, bem como quaisquer disposições para pacientes prejudicados como consequência da participação no estudo, sejam descritos no formulário de consentimento informado aprovado por um Comitê de Ética.

Pacientes com angina na ausência de DAC obstrutiva serão selecionados para participação no estudo de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. A maioria desses pacientes será identificada na lista de espera de um CFT. Os pacientes só serão elegíveis se o médico assistente já tiver concordado com o paciente em realizar um CFT para sua angina. Após o paciente concordar em ser informado sobre o estudo, ele será contatado por um dos membros da equipe do estudo e receberá as informações do paciente. De preferência, uma visita de informação face a face será planejada 1-2 semanas após a informação do paciente ter sido fornecida (mas antes do teste de reatividade coronariana). A alternativa seria uma visita telefônica para explicar as informações do paciente. Somente após o paciente estar bem informado, todas as dúvidas respondidas e ele concordar em participar, será agendada a visita de triagem onde será assinado o termo de consentimento livre e esclarecido. Caso o paciente não queira participar do estudo, ainda assim será feito o teste de reatividade coronariana.

Avaliação de benefícios e riscos, relacionamento com o grupo:

É essencial incluir apenas pacientes com DMC devidamente diagnosticados sem DAC obstrutiva atual e uma reatividade coronária anormal. Para avaliar a vasorreatividade coronariana dependente e independente do endotélio, a TFC invasiva é atualmente a única opção diagnóstica.

Wei et al. relatam a segurança da TFC invasiva em mulheres para diagnosticar DMC.(7) Entre 293 mulheres sintomáticas sem DAC obstrutiva que realizaram o teste, ocorreram quatro eventos adversos totais - dois dos quais foram considerados graves: uma dissecção coronária e um episódio de espasmo coronário levando a infarto agudo do miocárdio. Ao longo de > 5 anos de acompanhamento, a taxa geral de eventos cardíacos adversos maiores na população foi de 8,2%. Os investigadores concluíram corretamente que o risco imediato do teste é relativamente baixo em comparação com a taxa geral de eventos nessa população. Ong et al. também relatam baixo risco de teste de função coronariana usando teste de ACH em 124 pacientes sem DAC obstrutiva.(28) Não houve complicações graves (por exemplo, infarto do miocárdio, espasmo refratário, arritmias ventriculares sustentadas ou necessidade de ressuscitação). O bloqueio atrioventricular transitório foi observado com frequência e ocorreu principalmente durante a provocação da CD; sempre se resolvia em segundos após a redução da velocidade da injeção de ACH, devido à curta meia-vida da ACH. Não incluiremos o teste do RCA em nosso protocolo.

Em nossa experiência clínica, o diltiazem alivia a angina em pacientes com DMC. Para justificar o uso desse agente no tratamento das DMC é imprescindível a comprovação de seu efeito sobre a reatividade coronariana (além de seu efeito sobre os sintomas). O diltiazem é amplamente utilizado, barato e seguro. Suas características são promissoras quanto ao seu potencial de melhorar a vasorreatividade coronariana.

Tratamento e armazenamento de dados e documentos:

Os dados gerados serão codificados e um registro separado de identificação do paciente será criado. A chave do código estará disponível apenas para o investigador principal e investigadores delegados. Os dados codificados adquiridos imputados na eCRF serão acessíveis com senhas aos pesquisadores envolvidos. Os dados pessoais estarão em conformidade com a Lei Holandesa de Proteção de Dados Pessoais.

Monitoramento e Garantia de Qualidade:

Durante o estudo, os locais de estudo serão monitorados para revisar o progresso do estudo, a conformidade do investigador e do paciente com os requisitos do protocolo clínico e quaisquer problemas emergentes. A visita do monitor incluirá: consentimento informado do paciente, recrutamento e acompanhamento do paciente, documentação e relatório de SAE, documentação de EA, alocação de IMP, responsabilidade do IMP e qualidade dos dados. Os detalhes serão especificados em um plano de monitoramento.