BO-112 和 Pembrolizumab 用于治疗 PD-1/PD-L1 难治性肝癌

纳入标准：

• 在签署知情同意书之日年满 18 岁并经放射学、组织学或细胞学确诊为肝细胞癌（纤维板层和混合肝细胞/胆管癌亚型不符合条件）的参与者将被纳入本研究。

  • 放射学确认诊断由研究地点提供。 根据美国肝病研究协会 (AASLD) 标准临床确诊为 HCC，该标准要求：

    • 放射学上明显的肝硬化和

    • 在三相计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 上显示动脉期过度增强的肝脏肿块，以及：

      • >= 20 毫米，非外周门静脉冲洗或增强胶囊或
      • 为 10-19 毫米，具有非外周门静脉冲洗和增强胶囊
• 患有巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) C 期疾病，或 BCLC B 期疾病，不适合局部区域治疗或对局部区域治疗难治，并且不适合治愈性治疗方法
• 在首次服用研究药物后 14 天内获得 Child-Pugh A 级肝脏评分
• 预计预期寿命 > 3 个月

• 女性参与者如果未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参与：

  • 不是育龄女性 (WOCBP) 或
  • 同意在治疗期间和至少 120 天/周（相当于在研究治疗的最后一剂后消除任何研究治疗所需的时间）遵循避孕指导的 WOCBP。
  • 注意：男性参与者在派姆单抗和 BO-112 的治疗期间不需要使用避孕措施。 BO-112 在任何剂量下都没有任何遗传毒性的证据

• 参与者必须在使用抗 PD-1/L1 单克隆抗体 (mAb) 作为单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他辅助疗法联合使用时在影像学上取得进展。 参与者之前不得收到 BO-112。 PD-1/L1 治疗进展的定义是满足以下所有标准：

  • 已接受至少 2 剂经批准的抗 PD-1/L1 单克隆抗体
  • 根据 RECIST 版本 (v)1.1 的定义，在使用抗 PD-1/L1 后已证明进行性疾病

  • 在最后一剂抗 PD-1/L1 mAb 给药后的 12 周内已记录到疾病进展

    • 根据 RECIST 1.1 确定进行性疾病
    • 该决定由研究者做出。 一旦确认疾病进展，疾病进展文件的初始日期将被视为疾病进展日期
• 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）提供试验的书面知情同意书
• 具有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病，并且可以进行瘤内注射和活检。 （要注射的病变不能浸润主要肝血管。） 位于先前受照射区域的病变被认为是可测量的，如果在放射治疗后这些病变已被证明有进展
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估将在第 1 周期第 1 天 (C1D1) 之前的 7 天内进行

• 允许接受治疗（成功或治疗失败）或未治疗的丙型肝炎病毒 (HCV) 慢性感染受试者参加研究。 此外，只要在实现持续病毒反应 (SVR12) 和开始研究药物之间有 >= 4 周的时间，允许成功进行 HCV 治疗的受试者。

  • HCV 治疗成功的定义：SVR12

• 已接受抗乙型肝炎治疗。 如果符合以下标准，将允许控制（治疗）乙型肝炎受试者：

  • 乙型肝炎病毒 (HBV) 的抗病毒治疗必须至少持续 12 周，并且在研究药物首次给药前 HBV 病毒载量必须低于 100 IU/mL。 病毒载量低于 100 IU/mL 的积极 HBV 治疗受试者应在整个研究治疗期间保持相同的治疗
  • 乙肝核心抗体（抗-HBc）（+）、乙肝表面抗原（HBsAg）阴性、乙肝表面抗体（抗-HBs）阴性或阳性、HBV病毒载量低于100的受试者IU/mL，不需要HBV抗病毒预防
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1200/uL（微升）（研究治疗开始前 7 天内）
• 血小板 >= 60 000/uL（研究治疗开始前 7 天内）

• 血红蛋白 >= 8.0 g/dL（研究治疗开始前 7 天内）

  • 必须满足标准，并且在过去 2 周内没有促红细胞生成素依赖性并且没有浓缩红细胞 (pRBC) 输注

• 肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 [GFR] 可用于代替肌酐清除率 [CrCl]）>= 30 mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 的参与者x 机构 ULN（研究治疗开始前 7 天内）

  • 应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl)
• 总胆红素 =< 3 mg/dL，或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素 > 2 mg/dL 的患者（研究治疗开始前 7 天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 5 x ULN（研究治疗开始前 7 天内）

• 白蛋白 >= 2.8 g/dL（研究治疗开始前 7 天内）

  • 注意：过去 14 天内不允许补充白蛋白（或 BCAA）
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.7，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 在预期使用抗凝剂的治疗范围内（开始前 7 天内）研究治疗）
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.7，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在预期使用抗凝剂的治疗范围内（研究治疗开始前 7 天内）

排除标准：

• 在 C1D1 之前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 注意：如果在筛查妊娠试验和第一次研究治疗之间已经过去 72 小时，则必须进行另一次妊娠试验（尿液或血清）并且必须为阴性，以便受试者开始接受研究药物治疗
• 在 C1D1 之前的 4 周内接受过全身抗癌治疗，包括研究药物。 注意：由于先前的治疗，参与者必须从所有不良事件 (AE) 中恢复到 =< 1 级或基线。 患有 =< 2 级神经病变的参与者可能符合条件。 注意：如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 在过去 6 个月内有过食管或胃静脉曲张出血

• 体检时有临床明显的腹水

  • 注意：仅允许影像学检查可检测到的腹水
• 在过去 3 个月内曾被临床诊断为肝性脑病。 不允许使用利福昔明或乳果糖控制其肝性脑病的受试者
• 在研究药物首次给药前 4 周内接受过肝脏局部治疗（经导管化疗栓塞 [TACE]、经导管栓塞 [TAE]、肝动脉灌注 [HAI]、放射、放射栓塞或消融）。 对于非肝脏、非中枢神经系统 (CNS) 疾病的姑息性放疗（=< 2 周放疗）允许进行 1 周的清除
• 先前使用任何 Toll 样受体 (TLR) 激动剂治疗
• 有肝脏病变，肉眼可见肿瘤浸润主门静脉、肝静脉或下腔静脉
• 在研究药物首次给药前 4 周内曾对肝脏或其他部位进行过大手术
• 在第一次研究治疗（第 1 周期，第 1 天）之前进行过小手术（即简单切除、拔牙）=< 7 天
• 肿瘤活检和肝转移注射的禁忌症，如凝血功能障碍、治疗剂量的抗凝治疗和/或不能安全停止的长效药物如氯吡格雷的治疗
• 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在首次研究干预前 4 周内使用过研究设备。 注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参加，只要在前一调查药物的最后一剂给药后 4 周
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的
• 有第二种恶性肿瘤的病史，除非已经完成潜在的治愈性治疗且 1 年内没有恶性肿瘤的证据。 注：时间要求不适用于成功根治性切除皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌、前列腺癌或其他原位癌的参与者
• 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（请注意，重复成像应在研究筛选期间和每次肿瘤评估时进行），临床稳定且无在第一次研究干预之前需要至少 14 天的类固醇治疗
• 对 pembrolizumab/BO-112 和/或其任何赋形剂有严重超敏反应（>= 3 级）
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎
• 有需要全身治疗的活动性感染
• 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史（HIV 1/2 抗体）。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者参与的最佳利益，根据治疗研究者的意见，包括透析
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 从筛选访问开始到最后一次试验治疗后 120 天，在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子
• 进行过同种异体组织/实体器官移植
• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist）是减毒活疫苗，不允许使用