BO-112 ja pembrolitsumabi PD-1/PD-L1 refraktaarisen maksasyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita sinä päivänä, jona hepatosellulaarinen karsinooma vahvistettiin radiologian, histologian tai sytologian perusteella (fibrolamellaariset ja sekamuotoiset hepatosellulaariset/kolangiokarsinooman alatyypit eivät kelpaa), otetaan mukaan tähän tutkimukseen.

  • Radiologisen varmistusdiagnoosin antaa tutkimuspaikka. Kliinisesti vahvistettu HCC-diagnoosi American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) -kriteerien mukaisesti, mikä edellyttää:

    • Radiografisesti ilmeinen kirroosi JA

    • Maksan massa, joka osoittaa valtimon vaiheen lisääntymistä kolmivaiheisessa tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI) JA JOKO:

      • On >= 20 mm joko ei-perifeerisellä portaalihuuhtelulla tai tehostavalla kapselilla TAI
      • On 10-19 mm ei-perifeerisellä portaalilaskimovedellä JA tehostavalla kapselilla
• sinulla on Barcelonan Clinic Liver Cancer (BCLC) -vaiheen C-sairaus tai BCLC-vaiheen B -sairaus, joka ei sovellu paikalliseen tai alueelliseen hoitoon, eikä sitä voida soveltaa parantavaan hoitoon
• Sinulla on Child-Pugh-luokan A maksapistemäärä 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Ennustettu elinajanodote on > 3 kuukautta

• Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

  • Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) TAI
  • WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivää/viikkoa (vastaa aikaa, joka tarvitaan tutkimushoidon lopettamiseen viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen).
  • Huomautus: miespuolisen osallistujan ei tarvitse käyttää ehkäisyä pembrolitsumabin ja BO-112:n hoitojakson aikana. BO-112:lla ei ole todisteita genotoksisuudesta millään annoksilla

• Osallistujien on täytynyt edetä röntgenkuvauksessa monoklonaalisella anti-PD-1/L1-vasta-aineella (mAb), jota annettiin joko monoterapiana tai yhdessä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden lisähoitojen kanssa. Osallistujat eivät saa olla aiemmin saaneet BO-112:ta. PD-1/L1-hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit:

  • Hän on saanut vähintään 2 annosta hyväksyttyä anti-PD-1/L1-mAb:tä
  • On osoittanut etenevän taudin anti-PD-1/L1:n jälkeen RECIST-versiossa (v)1.1 määritellyn mukaisesti

  • Progressiivinen sairaus on dokumentoitu 12 viikon sisällä viimeisestä anti-PD-1/L1-mAb-annoksesta

    • Progressiivinen sairaus määritetään RECIST 1.1:n mukaisesti
    • Tämän päätöksen tekee tutkija. Kun taudin eteneminen on varmistettu, taudin etenemistä koskevien asiakirjojen alkuperäistä päivämäärää pidetään taudin etenemispäivänä
• Osallistuja (tai tarvittaessa laillisesti hyväksyttävä edustaja) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen
• Sinulla on mitattavissa oleva sairaus, joka perustuu RECIST 1.1:een ja joka on saatavilla intratumoraalista injektiota ja biopsiaa varten. (Tämä injektoitava vaurio ei voi tunkeutua maksan pääsuoniin.) Aiemmin säteilytetyllä alueella sijaitsevia vaurioita pidetään mitattavissa, jos tällaisissa leesioissa on havaittu etenemistä sädehoidon jälkeen
• ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn tila on 0–1. ECOG-arviointi on suoritettava 7 päivän sisällä ennen sykliä 1 päivä 1 (C1D1)

• Koehenkilöt, joilla on krooninen C-hepatiittiviruksen (HCV) aiheuttama infektio, jotka on hoidettu (onnistuneesti tai epäonnistunut) tai hoitamattomia, saavat osallistua tutkimukseen. Lisäksi koehenkilöt, joilla on onnistunut HCV-hoito, ovat sallittuja niin kauan kuin on >= 4 viikkoa kestävän virusvasteen (SVR12) saavuttamisen ja tutkimuslääkkeen aloittamisen välillä.

  • Onnistunut HCV-hoidon määritelmä: SVR12

• Häntä on hoidettu hepatiitti B -lääkityksellä. Kontrolloidut (hoidetut) hepatiitti B -potilaat sallitaan, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

  • Hepatiitti B -viruksen (HBV) viruslääkitystä on annettava vähintään 12 viikon ajan ja HBV-viruskuorman on oltava alle 100 IU/ml ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Aktiivista HBV-hoitoa saavien potilaiden, joiden viruskuorma on alle 100 IU/ml, tulee jatkaa samaa hoitoa koko tutkimushoidon ajan
  • Potilaat, jotka ovat hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) (+), negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) ja negatiivinen tai positiivinen hepatiitti B -pinnan vasta-aineelle (anti-HBs) ja joiden HBV-viruskuorma on alle 100 IU/ml, eivät vaadi HBV-viruksen estolääkitystä
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1200/uL (mikrolitraa) (7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Verihiutaleet >= 60 000/uL (7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)

• Hemoglobiini >= 8,0 g/dl (7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)

  • Kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisen 2 viikon aikana

• Kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (glomerulussuodatusnopeutta [GFR] voidaan käyttää kreatiniinipuhdistuman [CrCl] sijasta) >= 30 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 x laitoksen ULN (7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)

  • Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) tulee laskea laitoksen standardien mukaan
• Kokonaisbilirubiini = < 3 mg/dl tai suora bilirubiini = < ULN niillä, joiden kokonaisbilirubiini on > 2 mg/dl (7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGPT]) = < 5 x ULN (7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)

• Albumiini >= 2,8 g/dl (7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)

  • Huomautus: Albumiinilisä (tai BCAA) ei ole sallittu viimeisen 14 päivän aikana
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) = < 1,7, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksen mukaan (7 päivän sisällä ennen aloittamista opintohoidosta)
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,7, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella (7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)

Poissulkemiskriteerit:

• WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen C1D1:tä. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. Huomautus: jos seulontaraskaustestin ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä on kulunut 72 tuntia, on suoritettava toinen raskaustesti (virtsa tai seerumi) ja sen on oltava negatiivinen, jotta koehenkilö voi aloittaa tutkimuslääkityksen
• Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon sisällä ennen C1D1:tä. Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittatapahtumista (AE) = < asteeseen 1 tai lähtötasoon. Osallistujat, joilla on =< asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia. Huomautus: Jos osallistuja sai suuren leikkauksen, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista
• Hänellä on ollut ruokatorven tai mahalaukun suonikohjuvuotoa viimeisen 6 kuukauden aikana

• On kliinisesti ilmeistä askitesta fyysisessä tarkastuksessa

  • Huomautus: vain kuvantamistutkimuksissa havaittava askites on sallittu
• Hänellä on ollut kliinisesti diagnosoitu hepaattinen enkefalopatia viimeisen 3 kuukauden aikana. Koehenkilöt, jotka käyttävät rifaksimiinia tai laktuloosia maksaenkefalopatiansa hallintaan, eivät ole sallittuja
• On saanut paikallista maksahoitoa (transkatetrikemoembolisaatio [TACE], transkatetri embolisaatio [TAE], maksan valtimoinfuusio [HAI], säteilytys, radioembolisaatio tai ablaatio) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Palliatiivisen säteilyn (=< 2 viikkoa sädehoitoa) hoitoon sallitaan 1 viikon huuhtoutuminen ei-maksa-, keskushermostosairauteen.
• Aiempi hoito millä tahansa Toll-like reseptorin (TLR) agonisteilla
• hänellä on maksavaurioita, joihin liittyy makroskooppisen kasvaimen infiltraatio pääportaalilaskimoon, maksalaskimoon tai alempaan onttolaskimoon
• Hänelle on tehty suuri maksan tai muun kohdan leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Hänelle on tehty pieni leikkaus (eli yksinkertainen leikkaus, hampaan poisto) = < 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (jakso 1, päivä 1)
• Vasta-aiheet kasvainbiopsialle ja maksametastaasien injektioille, kuten koagulopatia, terapeuttinen annos antikoagulanttihoito ja/tai hoito pitkävaikutteisilla aineilla, kuten klopidogreelilla, jota ei voida turvallisesti lopettaa
• Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Huomautus: Osallistujat, jotka ovat tulleet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoito (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu
• Hänellä on ollut toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei mahdollisesti parantavaa hoitoa ole saatu päätökseen ilman merkkejä pahanlaatuisuudesta 1 vuoteen. Huomautus: Aikavaatimus ei koske osallistujia, joille on tehty ihon tyvisolusyövän, ihon okasolusyövän, pinnallisen virtsarakon syövän, in situ kohdunkaulan syövän, eturauhassyövän tai muiden in situ syöpien lopullisen resektio.
• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen merkkejä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulee tehdä tutkimusseulonnan aikana ja jokaisen kasvaimen arvioinnin yhteydessä), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoidon tarve vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta
• on vakava yliherkkyys (>= aste 3) pembrolitsumab/BO-112:lle ja/tai jollekin sen apuaineelle
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
• Hänellä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (HIV 1/2 -vasta-aineet). Huomautus: HIV-testausta ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus tuberculosis)
• hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä, mukaan lukien dialyysi
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskaaksi tulemista tai lapsen syntymistä tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen
• Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja