BO-112 és pembrolizumab a PD-1/PD-L1 refrakter májrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik legalább 18 évesek a beleegyező nyilatkozat aláírásának napján, és hepatocelluláris karcinóma radiológiai, szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa (a fibrolamelláris és kevert hepatocelluláris/kolangiokarcinóma altípusok nem alkalmasak), bekerülnek ebbe a vizsgálatba.

  • A radiológiai megerősítő diagnózist a vizsgálati hely biztosítja. A HCC klinikailag megerősített diagnózisa az American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kritériumai szerint, amely megköveteli:

    • Radiográfiailag evidens cirrhosis ÉS

    • Olyan májtömeg, amely az artériás fázisban megnagyobbodást mutat háromfázisú számítógépes tomográfián (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotáson (MRI), ÉS VAGY:

      • >= 20 mm nem perifériás portálkimosással vagy fokozó kapszulával VAGY
      • 10-19 mm, nem perifériás portális vénás kimosással ÉS fokozó kapszulával
• Ha a Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) C stádiumú betegsége vagy a BCLC B stádiumú betegsége nem alkalmazható lokoregionális terápiára, vagy refrakter a lokoregionális terápiára, és nem alkalmazható gyógyító kezelési megközelítésre
• A vizsgált gyógyszer első adagját követő 14 napon belül Child-Pugh A osztályú májpontszámot kell elérnie
• A várható élettartam > 3 hónap

• Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

  • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) VAGY
  • Olyan WOCBP, aki vállalja, hogy követi a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást a kezelés időtartama alatt és legalább 120 napig/héten keresztül (amely a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően a vizsgálati kezelés(ek) megszüntetéséhez szükséges időnek felel meg.
  • Megjegyzés: egy férfi résztvevőnek nem kell fogamzásgátlást alkalmaznia a pembrolizumab és a BO-112 kezelési időszaka alatt. A BO-112 semmilyen dózisban nem rendelkezik genotoxicitásra utaló jelekkel

• A résztvevőknek radiológiailag előrehaladottnak kell lenniük az anti-PD-1/L1 monoklonális antitesttel (mAb) monoterápiaként vagy más ellenőrzőpont-inhibitorokkal vagy egyéb kiegészítő terápiákkal kombinálva. A résztvevők korábban nem kaphatták meg a BO-112-t. A PD-1/L1 kezelés progresszióját az alábbi kritériumok mindegyikének teljesítése határozza meg:

  • Legalább 2 adag jóváhagyott anti-PD-1/L1 mAb-t kapott
  • Progresszív betegséget mutatott az anti-PD-1/L1 után a RECIST (v)1.1-es verziójában meghatározottak szerint

  • Progresszív betegséget dokumentáltak az anti-PD-1/L1 mAb utolsó adagját követő 12 héten belül.

    • A progresszív betegség meghatározása a RECIST 1.1 szerint történik
    • Ezt a döntést a nyomozó hozza meg. A betegség progressziójának megerősítése után a betegség progressziójával kapcsolatos dokumentáció kezdeti dátuma tekintendő a betegség progressziójának dátumának
• A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz
• Mérhető betegséggel rendelkezik a RECIST 1.1 alapján, és hozzáférhető intratumorális injekcióhoz és biopsziához. (Ez az injekció beadandó elváltozás nem tud beszivárogni a fő májerekbe.) A korábban besugárzott területen található elváltozások akkor tekinthetők mérhetőnek, ha a sugárterápia beadását követően az ilyen elváltozások progresszióját mutatták ki.
• A Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között van. Az ECOG értékelését az 1. ciklus 1. napja előtt 7 napon belül kell elvégezni (C1D1)

• A hepatitis C vírus (HCV) által okozott krónikus fertőzésben szenvedő alanyok, akiket kezeltek (sikeresen vagy sikertelenül) vagy nem kezeltek, részt vehetnek a vizsgálatban. Ezenkívül a sikeres HCV-kezelésben részesülő alanyok mindaddig megengedettek, amíg több mint 4 hét telik el a tartós vírusválasz (SVR12) elérése és a vizsgálati gyógyszer kezdete között.

  • Sikeres HCV-kezelés meghatározása: SVR12

• Hepatitis B elleni terápiával kezelték. Ellenőrzött (kezelt) hepatitis B alanyok engedélyezettek, ha megfelelnek a következő kritériumoknak:

  • A hepatitis B vírus (HBV) vírusellenes kezelését legalább 12 hétig kell adni, és a HBV vírusterhelésének 100 NE/ml-nél kisebbnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. Az aktív HBV-terápiában részesülő, 100 NE/ml alatti vírusterhelésű alanyoknak ugyanazt a terápiát kell alkalmazniuk a vizsgálati kezelés alatt
  • Azok az alanyok, akiknél a hepatitis B core antitest (anti-HBc) (+), a hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg) negatív, és a hepatitis B felszíni antitestre (anti-HBs) negatív vagy pozitív, és akiknél a HBV vírusterhelése 100 alatt van NE/mL, nem igényel HBV vírusellenes profilaxist
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1200/uL (mikroliter) (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül)
• Vérlemezkék >= 60 000/uL (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül)

• Hemoglobin >= 8,0 g/dl (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül)

  • Az eritropoetin-függőség és a vörösvértest-transzfúzió (pRBC) nélkül az elmúlt 2 héten belül meg kell felelni a kritériumoknak

• Kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs sebesség [GFR] használható a kreatinin-clearance [CrCl] helyett) >= 30 ml/perc, ha a kreatininszint > 1,5 x intézményi ULN (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül)

  • A kreatinin-clearance-t (CrCl) intézményi standard szerint kell kiszámítani
• Összes bilirubin = < 3 mg/dl, vagy direkt bilirubin = < ULN azoknál, akiknél az összbilirubin > 2 mg/dl (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) =<5 x ULN (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül)

• Albumin >= 2,8 g/dl (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül)

  • Megjegyzés: Albumin-kiegészítő (vagy BCAA) nem engedélyezett az elmúlt 14 napban
• Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) = < 1,7, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) az antikoagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül van (a kezdetet megelőző 7 napon belül) tanulmányi kezelés)
• Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) = < 1,7, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy az aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül)

Kizárási kritériumok:

• Egy WOCBP, akinek pozitív a vizelet terhességi tesztje a C1D1 előtti 72 órában. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség. Megjegyzés: abban az esetben, ha 72 óra telt el a terhességi szűrési teszt és a vizsgálati kezelés első adagja között, újabb terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) kell végezni, amelynek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy az alany elkezdhesse a vizsgálati gyógyszeres kezelést.
• Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is a C1D1 előtti 4 héten belül. Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák miatti összes nemkívánatos eseményből (AE) =< 1. fokozatig vagy kiindulási értékig. Azok a résztvevők, akiknél =< 2. fokozatú neuropátia áll fenn, jogosultak lehetnek. Megjegyzés: Ha a résztvevőn nagy műtéten esett át, akkor a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Nyelőcső- vagy gyomorvarikális vérzése volt az elmúlt 6 hónapban

• A fizikális vizsgálat során klinikailag nyilvánvaló ascites van

  • Megjegyzés: csak képalkotó vizsgálatok során kimutatható ascites megengedett
• Klinikailag hepatikus encephalopathiát diagnosztizáltak az elmúlt 3 hónapban. A hepatikus encephalopathiájuk kezelésére rifaximint vagy laktulózt szedő alanyok nem engedélyezettek
• A vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül lokoregionális májterápiát kapott (transzkatéteres kemoembolizáció [TACE], transzkatéteres embolizáció [TAE], májartériás infúzió [HAI], sugárzás, radioembolizáció vagy abláció). 1 hetes kimosás megengedett palliatív besugárzás esetén (=< 2 hét sugárterápia) nem máj, nem központi idegrendszeri (CNS) betegség esetén
• Előzetes kezelés bármely Toll-like receptor (TLR) agonistával
• Makroszkópos daganatos beszűrődéssel járó májelváltozásai vannak a fő portális vénába, a májvénába vagy a vena cava inferiorába
• A vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül jelentős májműtéten esett át vagy más helyen
• Kisebb műtéten esett át (azaz egyszerű kimetszés, foghúzás) = < 7 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt (1. ciklus, 1. nap)
• A tumorbiopszia és a májmetasztázis(ok) injekcióinak ellenjavallatai, mint pl. koagulopátia, terápiás dózisú antikoaguláns kezelés és/vagy olyan hosszú hatású szerekkel, mint a klopidogrél, végzett kezelés, amelyet nem lehet biztonságosan leállítani
• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 4 héten belül. Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig részt vehetnek, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 4 hét eltelt.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiát kap (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). Helyettesítő terápia (pl. a tiroxin, az inzulin vagy a fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek, és megengedett
• Második rosszindulatú daganata szerepel a kórelőzményében, kivéve, ha a potenciálisan gyógyító kezelést 1 évig rosszindulatú daganatra utaló jel nélkül fejezték be. Megjegyzés: Az időigény nem vonatkozik azokra a résztvevőkre, akiknél a bőr bazálissejtes karcinóma, laphámsejtes karcinóma, felületes húgyhólyagrák, in situ méhnyakrák, prosztatarák vagy más in situ rákos megbetegedések eredményes végleges reszekciója esett át.
• Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatják a progresszió jeleit ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyzendő, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során és minden daganatfelméréskor kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem szteroid kezelés szükségessége legalább 14 napig a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt
• Súlyos túlérzékenysége van (>= 3. fokozat) a pembrolizumab/BO-112-vel és/vagy bármely segédanyagával szemben
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés (HIV 1/2 antitestek). Megjegyzés: Nincs szükség HIV-tesztre, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus tuberculosis)
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint, beleértve a dialízist is
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig
• Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át
• Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek