BO-112 a Pembrolizumab pro léčbu PD-1/PD-L1 refrakterní rakoviny jater

Kritéria pro zařazení:

• Do této studie budou zařazeni účastníci, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s potvrzenou diagnózou hepatocelulárního karcinomu pomocí radiologie, histologie nebo cytologie (fibrolamelární a smíšené subtypy hepatocelulárního/cholangiokarcinomu nejsou způsobilé).

  • Radiologické potvrzení diagnózy poskytuje místo studie. Klinicky potvrzená diagnóza HCC podle kritérií American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), která vyžaduje:

    • RTG průkazná cirhóza A

    • Masa jater, která ukazuje hyperenhancement arteriální fáze na trojfázové počítačové tomografii (CT) nebo magnetické rezonanci (MRI), A BUĎ:

      • je >= 20 mm buď s neperiferním portálovým vyplachováním nebo se zlepšující kapslí NEBO
      • Je 10-19 mm s neperiferním výplachem portální žíly A zlepšující kapslí
• Mít rakovinu jater v Barceloně (BCLC) ve stadiu C nebo BCLC ve stadiu B, které není vhodné pro lokoregionální terapii nebo refrakterní na lokoregionální terapii a není vhodné pro léčebný přístup
• Mít jaterní skóre Child-Pugh třídy A do 14 dnů od první dávky studovaného léku
• Mít předpokládanou délku života > 3 měsíce

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a po dobu alespoň 120 dnů/týdnů řídit pokyny pro antikoncepci (odpovídající době potřebné k odstranění jakékoli studované léčby po poslední dávce studované léčby).
  • Poznámka: mužský účastník nemusí během období léčby pembrolizumabem a BO-112 používat antikoncepci. BO-112 nevykazuje žádné známky genotoxicity v žádné dávce

• Účastníci musí mít radiografickou progresi při léčbě anti-PD-1/L1 monoklonální protilátkou (mAb) podávanou buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými doplňkovými terapiemi. Účastníci nesměli dříve obdržet BO-112. Progrese léčby PD-1/L1 je definována splněním všech následujících kritérií:

  • Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/L1 mAb
  • Prokázal progresivní onemocnění po anti-PD-1/L1, jak je definováno v RECIST verzi (v)1.1

  • Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb

    • Progresivní onemocnění se určuje podle RECIST 1.1
    • Toto rozhodnutí provádí vyšetřovatel. Jakmile je potvrzena progrese onemocnění, bude za datum progrese onemocnění považováno počáteční datum dokumentace progrese onemocnění
• Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem
• Mít měřitelné onemocnění založené na RECIST 1.1 a dostupné pro intratumorální injekci a biopsii. (Tato léze, která má být injikována, nemůže infiltrovat hlavní jaterní cévy.) Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese po aplikaci radioterapie
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před cyklem 1 den 1 (C1D1)

• Subjekty s chronickou infekcí virem hepatitidy C (HCV), které jsou léčeny (úspěšně nebo léčba selhala) nebo neléčené, mohou studovat. Kromě toho jsou subjekty s úspěšnou léčbou HCV povoleny, pokud jsou >= 4 týdny mezi dosažením trvalé virové odpovědi (SVR12) a zahájením léčby studovaným lékem.

  • Definice úspěšné léčby HCV: SVR12

• Byl léčen terapií proti hepatitidě B. Kontrolované (léčené) subjekty s hepatitidou B budou povoleny, pokud splňují následující kritéria:

  • Antivirová terapie viru hepatitidy B (HBV) musí být podávána po dobu alespoň 12 týdnů a virová zátěž HBV musí být nižší než 100 IU/ml před první dávkou studovaného léku. Subjekty s aktivní terapií HBV s virovou zátěží pod 100 IU/ml by měly zůstat na stejné terapii po celou dobu studijní léčby
  • Jedinci, kteří mají jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) (+), negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a negativní nebo pozitivní na povrchové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBs), a kteří mají virovou zátěž HBV pod 100 IU/ml, nevyžadují antivirovou profylaxi HBV
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1200/ul (mikrolitry) (během 7 dnů před zahájením studijní léčby)
• Krevní destičky >= 60 000/ul (během 7 dnů před zahájením studijní léčby)

• Hemoglobin >= 8,0 g/dl (během 7 dnů před zahájením studijní léčby)

  • Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů

• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze použít místo clearance kreatininu [CrCl]) >= 30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (do 7 dnů před zahájením studijní léčby)

  • Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu
• Celkový bilirubin = < 3 mg/dl nebo přímý bilirubin = < ULN pro pacienty s celkovým bilirubinem > 2 mg/dl (do 7 dnů před zahájením studijní léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 5 x ULN (do 7 dnů před zahájením studijní léčby)

• Albumin >= 2,8 g/dl (během 7 dnů před začátkem studijní léčby)

  • Poznámka: Během posledních 14 dnů není povolen žádný doplněk albuminu (nebo BCAA).
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) =< 1,7, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií (do 7 dnů před zahájením léčby studijní léčba)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,7, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (do 7 dnů před zahájením studijní léčby)

Kritéria vyloučení:

• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před C1D1. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Poznámka: v případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studované léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci
• Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před C1D1. Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií do=< stupně 1 nebo výchozí hodnoty. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií 2. stupně =<. Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Během posledních 6 měsíců měl krvácení z jícnu nebo žaludečních varixů

• Při fyzikálním vyšetření má klinicky zjevný ascites

  • Poznámka: ascites detekovatelný pouze na zobrazovacích studiích je povolen
• V posledních 3 měsících měl klinicky diagnostikovanou jaterní encefalopatii. Subjekty užívající rifaximin nebo laktulózu ke kontrole jejich jaterní encefalopatie nejsou povoleny
• Dostal lokoregionální terapii jater (transkatétrová chemoembolizace [TACE], transkatétrová embolizace [TAE], jaterní arteriální infuze [HAI], ozařování, radioembolizace nebo ablace) během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. U paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) na nejaterní onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní omývání
• Předchozí léčba jakýmkoli agonistou Toll-like receptoru (TLR).
• Má jaterní léze s makroskopickou nádorovou infiltrací do hlavní portální žíly, jaterní žíly nebo dolní duté žíly
• Měl velký chirurgický zákrok na játrech nebo jiném místě během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Prodělal menší chirurgický zákrok (tj. jednoduchá excize, extrakce zubu) =< 7 dní před první dávkou studijní léčby (cyklus 1, den 1)
• Kontraindikace biopsie nádoru a injekce jaterních metastáz, jako je koagulopatie, terapeutická dávka antikoagulační léčby a/nebo léčba dlouhodobě působícími látkami, jako je klopidogrel, kterou nelze bezpečně zastavit
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence. Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí zkoumané látky.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena
• Má v anamnéze druhou malignitu, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 1 roku. Poznámka: Časová náročnost se nevztahuje na účastníky, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního čípku, karcinomu prostaty nebo jiného in-situ karcinomu
• Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie a při každém hodnocení nádoru), klinicky stabilní a bez požadavek na léčbu steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence
• Má těžkou hypersenzitivitu (>= stupeň 3) na pembrolizumab/BO-112 a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberculosis)
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího, včetně dialýzy
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny