BO-112 och Pembrolizumab för behandling av PD-1/PD-L1 refraktär levercancer

Inklusionskriterier:

• Deltagare som är minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke med bekräftad diagnos av hepatocellulärt karcinom genom radiologi, histologi eller cytologi (fibrolamellära och blandade hepatocellulära/kolangiokarcinom subtyper är inte berättigade) kommer att inkluderas i denna studie.

  • Radiologisk bekräftelsediagnos tillhandahålls av studieplatsen. Kliniskt bekräftad diagnos av HCC enligt kriterierna från American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), som kräver:

    • Radiografiskt påtaglig cirros OCH

    • En levermassa som visar arteriell fas hyperförstärkning på trifasisk datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT), OCH ANTINGEN:

      • Är >= 20 mm med antingen icke-perifer portal spolning eller en förbättrande kapsel ELLER
      • Är 10-19 mm med icke-perifer portal venös utspolning OCH en förstärkande kapsel
• Har Barcelona Clinic levercancer (BCLC) stadium C sjukdom, eller BCLC stadium B sjukdom som inte är mottaglig för lokoregional terapi eller motståndskraftig mot lokoregional terapi och inte mottaglig för en botande behandlingsmetod
• Ha en Child-Pugh klass A-leverpoäng inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet
• Ha en förväntad livslängd på > 3 månader

• En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

  • Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER
  • En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under behandlingsperioden och i minst 120 dagar/veckor (motsvarande tid som behövs för att eliminera eventuell(a) studiebehandling(er) efter den sista dosen av studiebehandlingen.
  • Obs: en manlig deltagare behöver inte använda preventivmedel under behandlingsperioden för pembrolizumab och BO-112. BO-112 har inga tecken på genotoxicitet vid någon dos

• Deltagarna måste ha framskridit röntgenmässigt med behandling med en anti-PD-1/L1 monoklonal antikropp (mAb) administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra tilläggsterapier. Deltagare får inte ha fått BO-112 tidigare. PD-1/L1 behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

  • Har fått minst 2 doser av en godkänd anti-PD-1/L1 mAb
  • Har visat progressiv sjukdom efter anti-PD-1/L1 enligt definitionen i RECIST version (v)1.1

  • Progressiv sjukdom har dokumenterats inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD-1/L1 mAb

    • Progressiv sjukdom bestäms enligt RECIST 1.1
    • Detta beslut fattas av utredaren. När sjukdomsprogression har bekräftats kommer det initiala datumet för sjukdomsprogressionsdokumentation att betraktas som datumet för sjukdomsprogression
• Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen
• Har en mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1 och tillgänglig för intratumoral injektion och biopsi. (Denna lesion som ska injiceras kan inte infiltrera de viktigaste leverkärlen.) Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner efter administrering av strålbehandlingen
• Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar före cykel 1 dag 1 (C1D1)

• Försökspersoner med kronisk infektion av hepatit C-virus (HCV) som behandlas (framgångsrikt eller misslyckad behandling) eller obehandlade får delta i studien. Dessutom tillåts försökspersoner med framgångsrik HCV-behandling så länge det går >= 4 veckor mellan uppnående av ihållande viralt svar (SVR12) och start av studieläkemedlet.

  • Definition av framgångsrik HCV-behandling: SVR12

• Har behandlats med antihepatit B-terapi. Kontrollerade (behandlade) patienter med hepatit B kommer att tillåtas om de uppfyller följande kriterier:

  • Antiviral terapi för hepatit B-virus (HBV) måste ges i minst 12 veckor och HBV-virusmängden måste vara mindre än 100 IE/ml före första dosen av studieläkemedlet. Försökspersoner på aktiv HBV-behandling med virusmängder under 100 IE/ml bör stanna på samma terapi under hela studiebehandlingen
  • Försökspersoner som är hepatit B-kärnantikroppar (anti-HBc) (+), negativa för hepatit B-ytantigen (HBsAg) och negativa eller positiva för hepatit B-ytantikroppar (anti-HBs) och som har en HBV-virusmängd under 100 IE/ml, kräver inte HBV antiviral profylax
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1200/uL (mikroliter) (inom 7 dagar före start av studiebehandling)
• Trombocyter >= 60 000/uL (inom 7 dagar före start av studiebehandling)

• Hemoglobin >= 8,0 g/dL (inom 7 dagar före start av studiebehandling)

  • Kriterierna måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna

• Kreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan användas istället för kreatininclearance [CrCl]) >= 30 ml/min för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN (inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)

  • Kreatininclearance (CrCl) ska beräknas per institutionell standard
• Totalt bilirubin =< 3 mg/dL, eller direkt bilirubin =< ULN för de med totalt bilirubin > 2 mg/dL (inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 5 x ULN (inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)

• Albumin >= 2,8 g/dL (inom 7 dagar före start av studiebehandling)

  • Obs: Inget albumintillskott (eller BCAA) tillåtet under de senaste 14 dagarna
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,7 om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (inom 7 dagar före start av studiebehandling)
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,7 såvida inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)

Exklusions kriterier:

• En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före C1D1. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Obs: i händelse av att 72 timmar har förflutit mellan screeninggraviditetstestet och den första dosen av studiebehandlingen måste ett annat graviditetstest (urin eller serum) utföras och måste vara negativt för att försökspersonen ska börja få studiemedicinering
• Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor före C1D1. Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar (AE) på grund av tidigare terapier till =< grad 1 eller baseline. Deltagare med =< grad 2 neuropati kan vara berättigade. Obs: Om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas
• Har haft esofagus- eller gastrisk variceal blödning under de senaste 6 månaderna

• Har kliniskt uppenbar ascites vid fysisk undersökning

  • Obs: ascites som endast kan detekteras i bildstudier är tillåtna
• Har haft kliniskt diagnostiserad leverencefalopati under de senaste 3 månaderna. Patienter på rifaximin eller laktulos för att kontrollera sin leverencefalopati är inte tillåtna
• Har fått lokoregional behandling av lever (transkateterkemoembolisering [TACE], transkateterembolisering [TAE], leverarteriell infusion [HAI], strålning, radioembolisering eller ablation) inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (=< 2 veckors strålbehandling) mot icke-lever, icke-centrala nervsystemet (CNS) sjukdom
• Tidigare behandling med någon Toll-like receptor (TLR) agonist
• Har leverskador med makroskopisk tumörinfiltration i huvudportvenen, levervenen eller inferior vena cava
• Har genomgått en större operation i levern eller annan plats inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet
• Har genomgått en mindre operation (d.v.s. enkel excision, tandutdragning) =< 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen (cykel 1, dag 1)
• Kontraindikationer för tumörbiopsi och injektioner av levermetastaser, såsom koagulopati, terapeutisk dos antikoagulerande behandling och/eller behandling med långverkande medel såsom klopidogrel som inte kan stoppas säkert
• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention. Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet
• Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten
• Har en anamnes på en andra malignitet, såvida inte potentiellt kurativ behandling har avslutats utan tecken på malignitet under 1 år. Obs: Tidskravet gäller inte deltagare som genomgått framgångsrik definitiv resektion av basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, in situ livmoderhalscancer, prostatacancer eller andra in-situ cancerformer
• Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är radiologiskt stabila, dvs utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade avbildningen bör utföras under studiescreening och vid varje tumörbedömning), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före första dos av studieintervention
• Har allvarlig överkänslighet (>= grad 3) mot pembrolizumab/BO-112 och/eller något av dess hjälpämnen
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar). Obs: Inget hiv-test krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning, inklusive dialys
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna