BO-112 et pembrolizumab pour le traitement du cancer du foie réfractaire PD-1/PD-L1

Critère d'intégration:

• Les participants âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic confirmé de carcinome hépatocellulaire par radiologie, histologie ou cytologie (les sous-types fibrolamellaires et mixtes hépatocellulaires/cholangiocarcinomes ne sont pas éligibles) seront inscrits à cette étude.

  • Le diagnostic de confirmation radiologique est fourni par le site d'étude. Diagnostic cliniquement confirmé de CHC selon les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), qui nécessite :

    • Cirrhose radiologiquement évidente ET

    • Une masse hépatique qui montre un hyperrehaussement de la phase artérielle à la tomodensitométrie triphasique (CT) ou à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), ET SOIT :

      • Est >= 20 mm avec un rinçage portal non périphérique ou une capsule de rehaussement OU
      • Est de 10-19 mm avec lavage veineux portal non périphérique ET une capsule de rehaussement
• Avoir une maladie de stade C du cancer du foie de la clinique de Barcelone (BCLC) ou une maladie de stade B BCLC ne se prêtant pas à la thérapie locorégionale ou réfractaire à la thérapie locorégionale, et ne se prêtant pas à une approche de traitement curatif
• Avoir un score hépatique de classe A de Child-Pugh dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
• Avoir une espérance de vie prévue de > 3 mois

• Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

  • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
  • Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours/semaines (correspondant au temps nécessaire pour éliminer tout traitement à l'étude après la dernière dose du traitement à l'étude.
  • Remarque : un participant masculin n'est pas tenu d'utiliser une contraception pendant la période de traitement pour le pembrolizumab et le BO-112. BO-112 n'a aucune preuve de génotoxicité à aucune dose

• Les participants doivent avoir progressé radiographiquement sous traitement avec un anticorps monoclonal (mAb) anti-PD-1/L1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de points de contrôle ou d'autres thérapies complémentaires. Les participants ne doivent pas avoir reçu le BO-112 auparavant. La progression du traitement PD-1/L1 est définie en remplissant tous les critères suivants :

  • A reçu au moins 2 doses d'un mAb anti-PD-1/L1 approuvé
  • A démontré une maladie évolutive après anti-PD-1/L1 tel que défini par la version RECIST (v)1.1

  • La progression de la maladie a été documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose de mAb anti-PD-1/L1

    • La progression de la maladie est déterminée selon RECIST 1.1
    • Cette détermination est faite par l'enquêteur. Une fois la progression de la maladie confirmée, la date initiale de documentation de la progression de la maladie sera considérée comme la date de progression de la maladie
• Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai
• Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 et accessible pour l'injection intratumorale et la biopsie. (Cette lésion à injecter ne peut pas infiltrer les principaux vaisseaux hépatiques.) Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions après l'administration de la radiothérapie
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant le cycle 1 jour 1 (C1D1)

• Les sujets atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) qui sont traités (avec succès ou échec du traitement) ou non traités sont autorisés à participer à l'étude. De plus, les sujets avec un traitement VHC réussi sont autorisés tant qu'il y a >= 4 semaines entre l'obtention d'une réponse virale soutenue (RVS12) et le début du médicament à l'étude.

  • Définition d'un traitement VHC réussi : RVS12

• A été traité par un traitement anti-hépatite B. Les sujets contrôlés (traités) atteints d'hépatite B seront autorisés s'ils répondent aux critères suivants :

  • Le traitement antiviral contre le virus de l'hépatite B (VHB) doit être administré pendant au moins 12 semaines et la charge virale du VHB doit être inférieure à 100 UI/mL avant la première dose du médicament à l'étude. Les sujets sous traitement actif contre le VHB avec des charges virales inférieures à 100 UI/mL doivent rester sous le même traitement tout au long du traitement de l'étude
  • - Sujets qui sont des anticorps de base de l'hépatite B (anti-HBc) (+), négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et négatifs ou positifs pour les anticorps de surface de l'hépatite B (anti-HBs), et qui ont une charge virale VHB inférieure à 100 UI/mL, ne nécessite pas de prophylaxie antivirale contre le VHB
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 200/uL (microlitres) (dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Plaquettes > 60 000/uL (dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude)

• Hémoglobine > = 8,0 g/dL (dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude)

  • Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines

• Créatinine = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut être utilisé à la place de la clairance de la créatinine [CrCl]) >= 30 mL/min pour le participant ayant des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle (dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude)

  • La clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée selon la norme institutionnelle
• Bilirubine totale = < 3 mg/dL, ou bilirubine directe = < LSN pour ceux dont la bilirubine totale > 2 mg/dL (dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 5 x LSN (dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude)

• Albumine > = 2,8 g/dL (dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude)

  • Remarque : Aucun supplément d'albumine (ou BCAA) autorisé au cours des 14 derniers jours
• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) = < 1,7, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude)
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,7 sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude)

Critère d'exclusion:

• Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant C1D1. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Remarque : si 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.
• A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant C1D1. Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les événements indésirables (EI) dus à des traitements antérieurs jusqu'à = < grade 1 ou niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie =< grade 2 peuvent être éligibles. Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude
• A eu des saignements variqueux oesophagiens ou gastriques au cours des 6 derniers mois

• A une ascite cliniquement apparente à l'examen physique

  • Remarque : seules les ascites détectables par imagerie sont autorisées
• A eu une encéphalopathie hépatique cliniquement diagnostiquée au cours des 3 derniers mois. Les sujets sous rifaximine ou lactulose pour contrôler leur encéphalopathie hépatique ne sont pas autorisés
• A reçu une thérapie locorégionale au foie (chimioembolisation transcathéter [TACE], embolisation transcathéter [TAE], perfusion artérielle hépatique [HAI], radiothérapie, radioembolisation ou ablation) dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (=< 2 semaines de radiothérapie) pour les maladies non hépatiques et non du système nerveux central (SNC)
• Traitement antérieur avec tout agoniste des récepteurs de type Toll (TLR)
• A des lésions hépatiques avec une infiltration tumorale macroscopique dans la veine porte principale, la veine hépatique ou la veine cave inférieure
• A subi une intervention chirurgicale majeure au foie ou à un autre site dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
• A subi une intervention chirurgicale mineure (c'est-à-dire une excision simple, une extraction dentaire) = < 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude (cycle 1, jour 1)
• Contre-indications à la biopsie tumorale et aux injections de la ou des métastases hépatiques, telles que coagulopathie, traitement anticoagulant à dose thérapeutique et/ou traitement avec des agents à action prolongée tels que le clopidogrel qui ne peuvent pas être arrêtés en toute sécurité
• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude. Remarque : les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie de remplacement (par ex. la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée
• A des antécédents d'une seconde tumeur maligne, à moins qu'un traitement potentiellement curatif n'ait été terminé sans signe de malignité depuis 1 an. Remarque : Le délai requis ne s'applique pas aux participants qui ont subi avec succès une résection définitive d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un cancer du col de l'utérus in situ, d'un cancer de la prostate ou d'autres cancers in situ
• A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée lors du dépistage de l'étude et à chaque évaluation de la tumeur), cliniquement stables et sans exigence d'un traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude
• Présente une hypersensibilité sévère (>= grade 3) au pembrolizumab/BO-112 et/ou à l'un de ses excipients
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours
• A une infection active nécessitant un traitement systémique
• A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2). Remarque : Aucun test de dépistage du VIH n'est requis, sauf si l'autorité sanitaire locale l'exige
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus tuberculosis)
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant, y compris la dialyse
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• A subi une greffe allogénique de tissu ou d'organe solide
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés